Наталья Иванова - Медицинская экология
При заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в частности гипертонической (ГБ) и ишемической болезни сердца (ИБС), наблюдаются нарушения суточного ритма показателей гемодинамики: повышение периферического сопротивления по мере прогрессирования гипертонической болезни носит более выраженный характер в ночные часы, чем в дневные.
Степень отклонения от нормы биоритмических характеристик коррелирует с тяжестью заболевания. В последнее время гипертоническая болезнь все чаще рассматривается как результат процесса адаптации к стрессовым ситуациям. В качестве аргумента обычно приводится тот факт, что распространенность гипертонической болезни особенно высока в промышленно развитых странах, где достаточно напряженный ритм жизни и достаточно высок риск стресса. Примером может служить цикл работ профессора Ф. Халберга с соавт. (1984), которые, в частности, провели хрономедицинское обследование пациентов, ранее считавшихся больными гипертонической болезнью. Диагноз им был поставлен на основании «случайных» изменений артериального давления. Применение хрономедицинского подхода к их исследованию привело к тому, что часть пациентов из этой группы была признана здоровой, так как среднесуточное значение систолического АД у них было ниже 110 мм рт. ст. Объяснением служит тот факт, что вариабельность артериального давления у здорового человека в возрасте от 20 до 60 лет составляет ±24 мм рт. ст. для систолического АД и ±18 мм рт. ст. для диастолического АД (Фролов В. А. [и др.], 1988).
Суточные колебания артериального давления в норме характеризуются бифазной периодичностью с наибольшими значениями днем и отчетливым ночным снижением во время сна. Суточный ритм АД определяется психофизической нагрузкой и подчинен циклу сон– бодрствование. В ранние утренние часы активируется деятельность нейрогуморальных систем: повышается в крови концентрация кортизона, адреналина и норадреналина, а также активность ренина. В ночное время активность симпатоадреналовой и ренинангиотензиновой систем снижается, уменьшаются общее периферическое сосудистое сопротивление и минутный объем кровообращения. В популяции наибольшее снижение АД peгистрируется около 3 часов ночи, а постепенное повышение АД происходит в 5–6 часов утра.
При измерении систолического артериального давления в течение 48 ч, у больных с начальными стадиями гипертонической болезни выявляется повышение амплитуды систолического и диастолического АД, то есть так называемая «амплитудная гипертония» (мезор без изменений, увеличена амплитуда суточного ритма). Этот термин характеризует статистически достоверное транзиторное или стабильное повышение амплитуды уровня циркадианного ритма систолического и диастолического АД по отношению к циркадианной амплитуде этого же пациента, но определенной в другой временной пpoмежуток, или же по отношению к верхнему пределу колебания амплитуды систолического и диастолического АД, установленного для группы практически здоровых людей.
Вслед за «амплитудной гипертонией» развивается мезор-гипертония, которая наблюдается тогда, когда мезор систолического и диастолического АД стабильно повышается выше верхнего предела возможного интервала колебания, установленного для группы практически здоровых людей. Возможно, данные изменения суточного ритма гемодинамики у больных ГБ обусловлены смещением акрофазы секреции альдостерона и активности ренина плазмы на ранние ночные часы (Portaluppi F. [et al.], 1982) и повышением среднесуточной активности ренина и уровня альдостерона в плазме крови (Яковлев В. А. [и др.], 1996). У больных ГБ отмечается также смещение акрофазы экскреции катехоламинов на вечерние часы (Natali G. [et al.], 1982, Conway J., 1992) по сравнению со здоровыми людьми. Повышенная экскреция катехоламинов в ночное время, скорее всего, и определяет тип суточного профиля АД с преобладанием ночной гипертензии (Кобалава Ж. Д. [и др.], 1997).
При анализе частоты осложнений ГБ выявлено, что наиболее часто гипертонические кризы наблюдаются в вечерние и ночные часы – с 16 до 24 ч, что, вероятнее всего, связано с нарушением циркадианной организации кровообращения, десинхронизацией отдельных параметров гемодинамики и экскреции катехоламинов (Заславская Р. М., [и др.], 1989).
Частота случаев острой левожелудочковой недостаточности у больных ГБ также возрастает в период с 20 до 24 ч (Black H. R., [et al.], 1996). Результаты анализа частоты случаев острого инфаркта миокарда позволяют выделить два периода: первый – с 13 до 20 ч – с низким риском развития инфаркта и второй – остальное время суток – с большей вероятностью этого осложнения ГБ. Вероятность развития осложнений инфаркта миокарда также имеет временную зависимость. Фибрилляция желудочков наиболее вероятна в 4—10 и 17–20 ч, пароксизмальная тахиаритмия – в 15–19 ч, отек легких – с 19 до 3 ч, рецидив инфаркта миокарда в 0–3, 15–16 и 19–21 ч. Размер очага инфаркта также имеет суточную динамику. При его развитии от 0 до 4 ч и в 12–16 ч площадь поражения наибольшая, в 8—12 ч – очаг имеет средние размеры, а в 4–8 и 20–24 ч отмечаются наименьшие зоны некроза.
С появлением метода суточного мониторирования АД появилась более доступная возможность анализа циркадных колебаний АД (сон – бодрствование), а также выявлять ультрадианные высокочастотные и низкочастотные колебания (Горбунов В. Г., 1997). Наибольший диапазон колебаний АД связан с возрастанием физической и умственной активности после пробуждения, а наименьший – с периодом сна или минимальной активности (Walsh S. J., White W. B., 1994). Среднее ночное АД в норме на 10–20 % ниже среднего дневного, лиц с этим суточным профилем АД объединяют в группу dippers, что составляет большую часть больных с ГБ. Для больных с симптоматическими гипертензиями (чаще нефрогенными) характерен тип суточного профиля non-dippers (Pickering T. G., 1990). Хотя в работах Ж. Д. Кобалава и Ю. В. Котовской (1997) обнаружен более высокий процент пациентов с суточным профилем non-dippers.
В большинстве работ, посвященных изучению зависимости прогноза ГБ и степени ремоделирования миокарда и сосудов, выявлена положительная корреляционная связь между степенью гипертрофии левого желудочка и степенью повышения АД в ночные часы (Verdecchia P. [et al.], 1990, 1994; Perloff D. [et al.], 1991, Neutel J. M., Smith D. H., 1997), а в работах J. Redon (1994) определена закономерность между вариабельностью АД, степенью повышения АД и величиной микроальбуминурии.
Итак, одним из методов лечения, позволяющих учитывать суточные и сезонные ритмы больного с целью повышения чувствительности организма к фармакологическому воздействию, является хронотерапия (Комаров Ф. И., Рапопорт С. И.,1993). Главной задачей хронотерапии является коррекция патологических изменений во временной организации организма (Заславская Р. М. [и др.], 1996, Smolensky M. H., 1996), а также оптимизация благоприятных эффектов препаратов и минимизация потенциально возможных побочных эффектов (Reinberg A. E., 1991).
Преимущества хронотерапии ГБ, в сравнении с обычными режимами дозирования лекарственных препаратов, продемонстрированы в работах Р. М. Заславской и соавт. (1996). Гипотензивный эффект при назначении клофелина, допегита, анаприлина, адельфана, сини-пресса по «хроносхеме» был достигнут меньшими курсовыми и суточными дозами препаратов, при минимальном количестве побочных эффектов. Хронотерапия пропранололом и апрессином у больных ГБ с различным суточным профилем АД была проведена Ю. А. Панфиловым и соавт. (1988). При назначении препаратов с учетом индивидуальных циркадных ритмов гемодинамики, в сравнении с группой «традиционного» режима дозирования, удалось добиться снижения суточной дозы препаратов на 25 %, при хорошем гипотензивном эффекте. Преимущества хронотерапии ГБ у больных с суточным профилем, характеризующимся недостаточным снижением давления в ночные часы и высокой величиной и скоростью утреннего подъема АД, были выявлены при назначении квинаприла (в 22 ч) и доксазозина (в 20 ч). Это, по мнению P. Palatini [et al.] (1992), позволяет нормализовать показатели АД в утренние часы, при оптимальном воздействии на «дневные» параметры гемодинамики.
К сожалению, лишь небольшое количество работ посвящено изучению хронофармакокинетики и хронэстезии антигипертензивных препаратов, что связано с большими техническими сложностями при проведении подобных экспериментов (Заславская Р. М., [и др.], 1996, Porter L. A., Dunbar S. B., 1995). Авторами была определена хроночувствительность вискалдикса, клофелина, капотена и адельфана (максимальная чувствительность к этим препаратам отмечалась в 7 ч 30 мин). В исследованиях B. Lemmer [et al.] (1991) была изучена хронофармакокинетика нитратов, нифедипина (обычная лекарственная форма и ретард-форма), бета-адреноблокаторов. Авторами не было установлено различий в биодоступности и гемодинамических эффектах нифедипинаретард при двукратном назначении, при этом биодоступность короткодействующего нифедипина при назначении в вечерние часы была на 35 % выше, чем при назначении препарата утром.
