Биологическая химия - Лелевич Владимир Валерьянович
Первичное ожирение развивается в результате алиментарного дисбаланса – избыточной калорийности питания по сравнению с расходами энергии. Причинами этого в 80% случаев являются генетические нарушения, далее в списке причин следуют состав и количество потребляемой пищи, уровень физической активности и психологические факторы. Метаболические различия между тучными и худыми людьми до настоящего времени не могут быть определены однозначно. Среди причин, объясняющих эти различия, называют то, что у людей, склонных к ожирению, более эффективный метаболизм, разное соотношение аэробного и анаэробного гликолиза, различия в активности Na+/K+-АТФазы. Установлено, что у человека и животных есть ген ожирения – obese gene. Продуктом экспрессии этого гена является белок лептин, который синтезируется и секретируется адипоцитами и взаимодействует с рецепторами гипоталамуса. В результате его действия снижается секреция нейропептида Y, стимулирующего потребление пищи. У большей части больных ожирением имеется генетический дефект рецепторов лептина в гипоталамусе, у некоторых дефектен сам ген. Но в итоге секреция нейропептида Y продолжается, что ведет к увеличению аппетита и, соответственно, к увеличению массы тела.
Вторичное ожирение – ожирение, развивающееся в результате какого-либо заболевания, чаще всего эндокринного. Например, к развитию ожирения приводят гипотиреоз, синдром Иценко-Кушинга и гипогонадизм.
Обмен жирных кислот
Высвобождающиеся при липолизе жирные кислоты поступают в кровоток и транспортируются в связанном с сывороточными альбуминами состоянии. Поступление СЖК сопровождается появлением в плазме также и глицерола. Глицерол может участвовать в глюконеогенезе или включаться в гликолитический путь с предварительным образованием глицерол-3-фосфата.
После того, как жирные кислоты поступают в клетку, они активируются путем образования кофермент А-производных:
RCOOH+HSKoA+ATФ → RCO~КоА+АМФ+ФФН
Реакцию катализируют ферменты ацил-КоА-синтетазы. Они находятся как в цитозоле, так и в матриксе митохондрий и отличаются по специфичности к жирным кислотам с различной длиной углеводородной цепи. Жирные кислоты с длиной цепи от 2 до 4 атомов углерода могут проникать в матрикс митохондрий путем диффузии. Активация таких кислот происходит в матриксе митохондрий. Жирные кислоты с длинной цепью, которые преобладают в организме человека, активируются ацил-КоА-синтетазами, расположенными на внешней мембране митохондрий.
β-Окисление жирных кислот происходит в матриксе митохондрий, поэтому после активации эти субстраты должны транспортироваться внутрь митохондрий. Этот процесс осуществляется с помощью карнитина, который поступает с пищей или синтезируется из незаменимых аминокислот лизина и метионина.
В наружной мембране митохондрий (Рис. 20.1) находится фермент карнитинацилтрансфераза I, катализирующий реакцию с образованием ацилкарнитина. Образовавшийся ацил-карнитин проходит через межмембранное пространство к наружной стороне внутренней мембраны и транспортируется с помощью карнитинацилкарнитин-транслоказы на внутреннюю поверхность внутренней мембраны митохондрий, где фермент карнитинацилтрансфераза II катализирует перенос ацила на внутримитохондриальный КоА. После этого ацил-КоА включается в реакции β-окисления. Свободный карнитин возвращается в межмембранное пространство той же транслоказой.
Рис. 20.1. Перенос длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий.
β-Окисление жирных кислот – специфический путь катаболизма жирных кислот, протекающий в матриксе митохондрий только в аэробных условиях и заканчивающийся образованием ацетил-КоА. Водород из реакций β-окисления поступает в ЦТД, а ацетил-КоА окисляется в цикле трикарбоновых кислот, также поставляющем водород для ЦТД. Поэтому β-окисление жирных кислот является важнейшим метаболическим путем, обеспечивающим синтез АТФ в дыхательной цепи.
Продуктами каждого цикла β-окисления являются ФАДН2, НАДН и ацетил-КоА. Остаток кислоты, который входит в каждый последующий цикл, короче на 2 углеродных атома. В последнем цикле, когда остаётся жирная кислота из 4 атомов углерода, образуются сразу 2 молекулы ацетил-КоА. Суммарное уравнение β-окисления пальмитоил-КоА может быть представлено так:
С15Н31СО-КоА + 7ФАД + 7НАД+ +7HSКоА → 8СН3СО-КоА+7 ФАДН2 + 7(НАДН+Н+).
Энергетический выход в этом случае составляет 131 молекулу АТФ (21 АТФ образуется при окислении каждой из 7 молекул НАДН в ЦТД, 14 – при окислении каждой из 7 молекул ФАДН2 в ЦТД, синтез 96 молекул АТФ обеспечивается окислением 8 молекул ацетил-КоА в ЦТК). С учетом расхода 1 молекулы АТФ на активцию кислоты, чистый энергетический выход окисления пальмитата составляет 130 АТФ. Окисление жирных кислот – важный источник энергии в тканях с высокой активностью ЦТК и дыхательной цепи (скелетные и сердечная мышцы, почки). Эритроциты, в которых отсутствуют митохондрии, не могут окислять жирные кислоты. Эти соединения не служат источником энергии для головного мозга, так как жирные кислоты не проходят через гематоэнцефалический барьер.
Регуляция скорости β-окисления.
Скорость процесса регулируется потребностью клетки в энергии (соотношениями АТФ/АДФ, НАДН/НАД+). Скорость β-окисления зависит и от доступности субстрата, т.е. от количества жирных кислот, поступающих в митохондрии. Концентрация СЖК в крови повышается при активации липолиза. В этих условиях жирные кислоты становятся преимущественным источником энергии для мышц и печени, так как в результате β-окисления образуются НАДН и ацетил-КоА, ингибирующие пируватдегидрогеназный комплекс. Таким образом, использование жирных кислот как основного источника энергии в мышечной ткани и печени сберегает глюкозу для нервной ткани и эритроцитов.
Скорость β-окисления зависит также от активности карнитинацилтрансферазы I. В печени этот фермент ингибируется малонил-КоА, образующимся при биосинтезе жирных кислот. То есть малонил-КоА ингибирует деградацию жирных кислот, чем способствует их использованию для синтеза жира.
Другие типы окисления жирных кислот. β-Окисление является основным путем катаболизма жирных кислот, но помимо него встречаются α-окисление и ω–окисление. α-Окисление представляет собой последовательное отщепление одноуглеродных фрагментов, выделяющихся в виде СО2 от карбоксильного конца молекулы. Такому типу окисления подвергаются жирные кислоты с цепью более 20 углеродных атомов (характерны для липидов нервной ткани), а также жирные кислоты с разветвленной углеродной цепью (поступают с пищей). ω–Окисление жирных кислот в норме весьма незначительно, происходит оно в микросомах печени. Первоначальная стадия катализируется монооксигеназой, которая тебует наличия НАДФН, О2 и цитохрома Р450. Группа -СН3 при этом превращается в -СН2ОН, затем окисляется до –СООН. Образовавшаяся дикарбоновая кислота может быть укорочена с любого конца путем реакций β-окисления.
Окисление ненасыщенных жирных кислот идет обычным путем, до тех пор, пока двойная связь не окажется между третьим и четвертым атомами углерода. После этого фермент еноил-КоА-изомераза перемещает двойную связь из положения 3–4 в положение 2–3 и изменяет цис-конформацию двойной связи на транс-, которая требуется для β-окисления. В этом цикле β-окисления первая реакция дегидрирования не происходит, так как двойная связь в радикале жирной кислоты уже имеется. Далее циклы β-окисления продолжаются, не отличаясь от обычного пути.
