Аркадий Эйзлер - Болезнь Альцгеймера: диагностика, лечение, уход
Атаки кислородных радикалов
Как экспериментально установлено, за быстрое старение людей с Даун-синдромом ответственны агрессивные кислородные молекулы. Они образуются у них в избытке, потому что эти больные не только обладают трижды повторенной хромосомой 21 с наследственной информацией для предшественника амилоидной молекулы (АРР), но и геном для производства энзима супероксиддизмутазы в тройном исполнении. Мы знаем, что у Даун-пациентов образуется в полтора раза больше АРР, чем у здоровых людей.
Свободные радикалы кислорода при здоровом обмене веществ появляются постоянно: например, в процессе дыхания клетки. От одного до двух процентов кислорода не полностью преобразуются в митохондриях в С02 (углекислый газ) и Н20 (воду), а превращаются в агрессивные кислородные радикалы. При разрушении жиросодержащих клеточных мембран и при повреждении синапсов, по которым не идут больше потоки информации, также образуются свободные радикалы. Более того, кислородные радикалы производят и клетки микроглии, защищающие и питающие нейроны мозга.
Энзим супероксиддизмутаза ослабляет действие этих агрессивных радикалов, превращая их в ослабленный радикал перекиси водорода. Этот последний, в свою очередь, полностью обезвреживается посредством энзима под названием «каталаза».
Поскольку у пациентов с синдромом Дауна в полтора раза больше супероксиддизмутазы, чем каталазы, у них образуется избыток перекиси водорода, известной в парикмахерской практике как средство для обесцвечивания волос. Этот ослабленный кислородный радикал действует на клеточные структуры так же разрушительно, как и на волосы. Волосы оберегает защитный жировой слой, клетку же защищает ее мембрана.
Если жировая, липидная часть мембраны окисляется под воздействием перекиси водорода, вся мембрана становится хрупкой и ломкой — она стареет. Разрушенные мембраны должны быть восстановлены. Это осуществляет опять же АРР. Чем больше клеточных мембран должно быть «отремонтировано», тем больше образовывается АРР.
Важно было установить, действительно ли старение клеточных мембран также способствует отложению амилоида. Для этого в лабораториях выращивали мышей, которые имеют не только супероксиддизмутазу, но также всю хромосому Альцгеймера, как и Даун-пациенты. У мышей это не 21-я хромосома, а 16-я, соответствующая 21-й хромосоме у людей. Как у человека тризомия-21, так у мышей тризомия-16 вызывает искажение внешнего вида. Например, животные имеют не удлиненную, как обычно, форму головы, а округлую. Таким образом, мышей-носителей тризомии-16 можно характеризовать как обладателей синдрома Дауна.
Поскольку мыши-носители этого синдрома умирают сразу же после рождения, они не могут быть пригодны для изучения процессов образования амилоида, так как амилоидные отложения не успевают образоваться — для этого просто нет времени.
Спасительная идея пришла из Великобритании. Английская исследовательница Сара Джейн Ричардс провела интересный эксперимент. Она взяла у некоторых мышей с врожденным синдромом Дауна немного ткани мозга из тех областей мозга, в которых у человека главным образом и скапливается амилоид Альцгеймера, и пересадила его в мозг здоровых мышей. Там трансплантат очень хорошо прижился, и мыши развивались вполне нормально. Но уже после 6 месяцев трансплантат был тесно и плотно переплетен амилоидоподобными отложениями. Амилоид является, таким образом, самым ранним признаком БА.
Но какая же причина вызвала в ходе этого эксперимента образование амилоида?
«Возможно, условия, в которые попали клетки в результате трансплантации, и вызывали появление амилоида», — предполагали ученые.
Что же происходит с клетками при трансплантации?
Как и при любой трансплантации, за счет восстанавления кровоснабжения пересаженной мозговой ткани, то есть за счет ее обеспечения свежей, насыщенной кислородом кровью, происходит образование особо большого количества кислородных радикалов. Этой физиологической грозе противостоят клетки с энзимами, такими как супероксиддизмутаза и каталаза.
С другой стороны, в трансплантированной ткани эти биокатализаторы находятся в перегруженном состоянии. Энергоснабжение в трансплантате нарушается вследствие разрушения нервных связей и прекращения кровоснабжения. Мозг реагирует очень чувствительно на отсутствие притока кислорода и глюкозы. Именно поэтому каждая нервная клетка наделена собственной системой снабжения энергией, и поэтому на каждой 1/30 мм в мозге находится кровеносный сосуд.
Данные последних лет подтверждают, что перенесенные тяжелые черепно-мозговые травмы также способствуют развитию БА.
Данные последних лет подтверждают, что перенесенные тяжелые черепно-мозговые травмы также способствуют развитию БА. Среди больных БА число людей, получивших в раннем возрасте черепно-мозговую травму, в пять раз выше. Исследования, проведенные недавно английскими учеными, показывают, что частые удары головой по мячу действует отрицательно на мозговую деятельность любителей игры в футбол. Спортсмены с трудом могут концентрироваться одновременно на двух видах деятельности, ухудшается их память, способность реагировать на различные раздражители, страдает скорость мышления.
Объясняется это протеканием регенеративных процессов. При образовании новых кровеносных сосудов в поврежденных тканях образуются также агрессивные кислородные радикалы. Ионы железа, содержащиеся в крови, еще больше ускоряют их образование. Это ведет к большим разрушениям в мембранах нервных клеток и в ДНК. Как следствие, возникают антиоксидантные каскады, которые в итоге наносят поврежденным тканям большой вред. Вследствие этого в мозге могут возникнуть хронические воспалительные процессы, и восстановительные молекулы АРР будут производиться постоянно и в избытке. Так ученые открыли еще один фактор риска, или потенциальный, наряду с дефектами генов, «инициатор пожара» — оксидантный стресс. Другие считают, что оксидантный стресс — это реакция на ушиб мозга, сопровождающий его гипоксию, ишемию и т. д.
Воспалительные процессы и БА
С тех пор как Патрик Мэкги, экс-министр здравоохранения Канады, выяснил, что пациенты, регулярно принимающие противоревматические медикаменты, реже заболевают БА, эта точка зрения становится все более убедительной.
Появились первые доказательства того, что противовоспалительные медикаменты, принадлежащие к нестероидальным противоревматическим препаратам, уменьшают риск заболевания БА. В настоящее время ведутся исследования, в которых проходит испытания новый аспирин, так называемый COXII-блокатор. Этот новый медикамент обладает противовоспалительным действием без побочных явлений, более того, он не раздражает желудок.
Различные рабочие группы, занимающиеся проблемой БА (приблизительно 3000 ученых из всего мира), исследуют воспалительные процессы и средства борьбы с ними с целью определения возможности использования последних в борьбе с БА.
Сотрудники отдела института иммунологии в Инсбруке установили, что у БА-пациентов, в противоположность здоровым людям, иммунная система не распознает β-амилоид. При этом внутри и вблизи отложений находятся цитокины, которые, очевидно, стимулируют как нервные клетки, так и клетки микроглии к повышенной продукции β-амилоида. Таким образом, цитокины, в течение всей жизни производящиеся в мозге с целью защиты от инфекций, в старости поворачивают оружие против собственного организма.
На основании этих результатов ученые Инсбрука впервые предложили применить в борьбе с БА иммунологические методы лечения, например, вакцинацию.
Клетка как электроионный насос
Еще одним направлением в поиске терапевтических методов лечения БА может стать изучение равновесия содержания калия и натрия в нервных окончаниях клеток.
В обычных условиях клетка поддерживает свой электрический мембранный потенциал, работая в насосном режиме, когда в клетку поступают ионы Ка+, а выделяются ионы Na+. В результате раздражения клетки натриевый и калиевый клапаны открываются, потенциал мембраны изменяется, и раздражение передается дальше. Через некоторое время натриево-калиевый насос восстанавливает свой первоначальный потенциал.
Если же в клетке ощущается недостаток энергии, то равновесие натриево-калиевого обмена не поддерживается, мембранный потенциал нарушается, и клетка находится под искусственным раздражением. Вследствие этого выделяется большое количество нейротрансмиттеров глутамата, обладающего нейротоксичностью химического вещества, передающего импульс от одной клетки к другой, но это, в свою очередь, активирует соседние нервные клетки, которые реагируют на мнимое возбуждеие, испытывают нейротическое возбуждение глутамата и постепенно дегенерируют и погибают вследствие хронического проникновения кальция в клетку.
