Владимир Кованов - Эксперимент в хирургии
В 1954 году, возвращаясь самолетом из Киева со съезда хирургов, на котором он председательствовал, Сергей Сергеевич почувствовал себя плохо...
Так оборвалась жизнь талантливого, яркого ученого, приумножившего своим вдохновенным трудом славу отечественной медицины.
ПУТИ ЗАЩИТЫ ОРГАНОВ ОТ ИШЕМИИ
Под ишемией органа понимают резкое снижение (неполная ишемия) или полное прекращение в нем кровотока. Эти состояния возникают при закупорке сосуда или его ветви тромбом, спазме сосуда (инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз периферических сосудов и др.), а также в ситуациях, когда на определенный период сосуды необходимо пережать (операция на «сухом органе») или когда орган необходимо полностью иссечь для его трансплантации. В последнем случае существуют обстоятельства, увеличивающие сроки ишемии и вследствие этого усугубляющие ишемические повреждения в органах. К ним относится необходимость перевозки в другую больницу, отсрочка операции в связи с иммунологическим подбором наиболее «совместимой» пары донор - реципиент и поэтому транспортировка органа в другой город или даже в другую страну; и особенно широко практикуемое в настоящее время взятие органов для пересадки не от живого родственного донора, а от недавно погибшего человека.
Важно отметить, что если орган перенес длительную ишемию, восстановление в нем кровотока, то есть его реоксигенация, может вызвать не улучшение, а дальнейшее ухудшение его структуры и функции. Этот феномен получил название реоксигенационных повреждений, или «кислородного парадокса».
Повреждение органов во время ишемии, а также возможность возникновения реоксигенационных повреждений в постишемическом периоде, делают крайне важным поиск и разработку средств противоишемической защиты, особенно если учесть, что сердечно-сосудистые заболевания, вызывающие ишемию сердца, а также других жизненно важных органов, по частоте, тяжести и количеству летальных исходов на втором месте после онкологических заболеваний.
Противоишемическая защита может быть начата еще до создания ишемии, профилактически, что, естественно, возможно далеко не во всех случаях, а лишь при заранее планируемом оперативном вмешательстве, требующем пережатия сосудов органа, или ряде заболеваний, которые могут осложниться ишемией органа (например, атеросклерозе, состоянии стресса и др.). Поэтому очень важно, чтобы врачи располагали средствами не только профилактики, но и лечения уже поврежденного ишемией органа.
Естественно, что хорошие результаты будут давать лишь те методы, которые оказывают не заместительный или симптоматический эффекты, а обладают патогенетическим действием, то есть влияют на сами механизмы повреждающего действия ишемии. Лишь глубокие теоретические исследования, выяснение механизмов, лежащих в основе губительного действия ишемии на ткань, могут привести к новым подходам и обеспечить эффект воздействия.
Доктором медицинских наук, профессором М. Биленко во время ее работы в руководимой мною лаборатории по пересадке органов и тканей АМН СССР еще в 1972-1980 годах были начаты, а затем после создания под ее руководством лаборатории противоишемических средств в НИИ по биологическим испытаниям химических соединений были продолжены исследования новых и более эффективных путей профилактики и лечения ишемических повреждений в органах.
Наиболее интересны и результативны три таких новых направления:
1) профилактика интенсификации в мембранных структурах органа процессов перекисного окисления липидов с помощью фармакологических ингибиторов этих процессов;
2) поиск средств для «экономии» энергии в органе в постишемическом периоде и переключения ее на восстановительные процессы в органе;
3) стимуляция наиболее функционально важных структур в доишемическом периоде (подготовка к ишемии) и репаративных процессов в постишемическом (лечение ишемии).
Первое направление исследований, а именно поиск путей профилактики повреждений мембран в процессе ишемии и при реоксигенции органа предполагает знание конкретных механизмов возникновения повреждений на мембранном и молекулярном уровне.
Известно, что бесперебойная работа нормального организма обеспечивается функционированием отдельных его составляющих элементов - клеток, скомпонованных в органы и системы. Работу каждой клетки организма можно сравнить со сложнейшим механизмом, разделенным на отсеки, в каждом из которых кипит работа по обеспечению клеток, а в целом органа и организма, жизненно важными элементами - энергией, веществами для питания клетки и для построения новых клеток, а также веществами, необходимыми для выполнения органом его специфической функции, например, гормонами, медиаторами.
Хотя клетки различных органов имеют в строении различия, обусловленные выполнением ими разных функций, принцип построения их мембран, окружающих клетку в виде оболочки и разделяющих ее «перегородками» на отсеки, принципиально одинаков. Все мембраны состоят из двойного слоя молекул липидов, содержащих фосфор (фосфолипидов) с вкраплением в них молекул белков и Сахаров. Мембраны обладают свойствами полупроницаемого барьера - крупные молекулы не могут проникать за такую «ограду», тогда как вода и растворенные в ней ионы могут преодолевать этот барьер.
Все барьерные свойства мембран и лежат в основе нормального функционирования клеток и организма в целом.
Теперь уже известно, что большинство патологических процессов сопровождается нарушением структуры и барьерной функции их мембран. Такое нарушение связано с повреждением как белкового, так и липидного компонентов мембран, но, как сейчас показано, повреждению структуры и организации фосфолипидов при большинстве заболеваний принадлежит доминирующая роль.
Снижение и прекращение кровообращения в органе, возникновение его ишемии, очень рано приводит к нарушению функционирования мембран. Применение метода электронной микроскопии показало, что при этом возникают деформация, разрывы и даже полное исчезновение мембранных структур клетки. Длительная ишемия органов, в частности, инфаркт миокарда, приводит к выходу внутриклеточных ферментов из органа в кровь, что свидетельствует о появлении крупных дефектов в мембранах.
Каким же образом может нарушаться целостность и функциональная полноценность мембран? Работами, проведенными на изолированных биологических и на искусственных мембранах, было установлено, что существенные нарушения структуры и функции мембран могут возникать при усилении в них аномально протекающего окисления, так называемого перекисного окисления. При таком окислении в структуре фосфолипида появляется перекисная группа, которая резко меняет барьерные свойства мембраны, что ведет к нарушению концентрации различных ионов (калия, натрия, кальция и других) вне и внутри клетки, вызывает отек клетки, нарушение ее метаболизма (обмена веществ).
В нормальных физиологических условиях активность перекисного окисления липидов (сокращенно его называют ПОЛ) контролируется целым набором средств: специальными «антиокислительными» ферментами, витаминами Е, А, В, обладающими способностью «тушить» эти процессы. При ряде болезней - облучении, раке, Е-авитаминозе, кислородной интоксикации, перекисный процесс становится неуправляемым и приводит к повреждению мембран.
Основной принципиальный вопрос заключается в том, возможно ли такое протекание или даже усиление такого кислородзависимого процесса, как перекисное окисление липидов, в условиях ишемии, при которой содержание кислорода, доставляемого кровью в орган, значительно снижено. Очень долго возможность участия перекисных процессов в повреждении мембран при ишемии либо казалась сомнительной, либо вообще отрицалась, что существенно задержало исследования в данной области.
М. Биленко и ее сотрудники впервые показали, что перекисный процесс может усиливаться не только в условиях избыточного, но и в условиях сниженного содержания кислорода, возникающего в органах при ишемии, я доказали, что именно усиление переокисления мембран является одной из существенных причин их повреждения во время и после реоксигенации.
О результатах исследований впервые доложила Биленко в ноябре 1973 года на Всесоюзной конференции по острой ишемии органов и мерам борьбы с постишемическими расстройствами. Впоследствии данные были значительно расширены и дополнены.
Предпосылкой для проведения, казалось бы, бесперспективных и парадоксальных, по существовавшим ранее представлениям, исследований явились собственные наблюдения авторов, говорящие о том, что даже при полной и длительной ишемии в органах сохраняется некоторое количество кислорода, которое может оказаться достаточным для перекисных процессов, особенно если одновременно снижается активность антиокислительных систем и накапливаются метаболиты, стимулирующие этот процесс.
