Аркадий Эйзлер - Болезнь Альцгеймера: диагностика, лечение, уход
Возможно, скоро генетики расшифруют все базисные данные ДНК. Но этих знаний далеко еще не достаточно, чтобы понять функции генов и, тем самым, протеинов.
Человеческие ДНК содержат примерно 2,9 млрд базисных пар. Причем подавляющая часть из них еще «не кодирована». Как определить, какая часть из них кодирована на протеин?
Посредством применения компьютерных программ и идентификации аминокислотных рядов, образующих протеин, можно анализировать биологические данные, полученные из экспериментов, и создавать важные предпосылки для выбора дальнейших направлений экспериментов. И наука делает в этом направлении уже первые шаги.
«Компьютерные программы при этом, — заявляет Фрэнк Айзенхабер, руководитель рабочей группы биоинформатики Венского института молекулярной патологии, — позволяют нам применять сложные концепции при большом количестве экспериментальных данных с целью выявления возможных функций неизвестного протеина». Причем эти функции будут максимально приближены к реальным и тем самым будут сэкономлены многие годы экспериментальной работы.
Например, если известно, что протеин лежит на внешней стороне клетки, то это имеет очень большое значение для разработки новых медикаментов. Именно такие протеины подходят в качестве цели для атак фармакологическими веществами, так как последние не должны транспортироваться через мембраны клеток.
Пройдет еще немало времени, пока можно будет получить какую-либо квалифицированную информацию о биологических функциях большинства человеческих протеинов на основании данных генома. Айзенхабер говорит о 5-10 годах интенсивной экспериментальной работы.
Гены стоят денег
Исследователи геномов пока даже приблизительно не сходятся во мнении о количестве генов, которые содержатся в клеточных ядрах человека.
«Люди всегда желают иметь большое количество генов, — говорит генетик Сидней Бреннер, — тогда они чувствуют себя лучше. Это как-то даже обидно — чувствовать себя только в 8 раз сложнее, чем бактерия коли». Не только чувство превосходства играет здесь свою роль — немаловажен и фактор материального вознаграждения, о котором мы уже упоминали.
И об этом говорят не только злые языки, отмечая зависимость интереса к количеству генов от коммерческого спроса потенциального рынка. Эта корреляция у всех на виду.
«Это естественно, что фирмы хотят продать больше генов», — заявляет все тот же Сидней Бреннер. Теперь ситуация изменилась — фармакологическая индустрия быстро осознала следующий факт: тот, кто владеет патентами на гены, а, следовательно, на протеины с установленными свойствами, владеет ключом к областям приложения разрабатываемых ими продуктов. Об этом говорит и Фрэнк Айзенхабер, подчеркивая коммерческую тенденцию развития научных изысканий.
Еще три года назад Бреннер сам предполагал, что количество генов человека приближается к 60 000, сегодня он говорит только о 50 000. «Для большего количества просто не хватает места. В действительности их, может быть, еще меньше», — говорил он в свое время.
Всего 3 % генома человека содержит необходимую осмысленную, переведенную в протеины генетическую информацию.
Как мы уже сообщали, учеными было установлено, что геном человека имеет около 3 млрд базисных основ, что соответствует 34 500 генам. Этот поверхностный расчет может рассматриваться, естественно, только тогда, когда содержание генов во всех хромосомах одинаково, а именно это, как представляется, совсем не обязательно.
Необязательно даже принимать во внимание Y-хромосому человека, обделенную информацией и подчищенную в ходе эволюции.
Всего 3 % генома человека содержит необходимую осмысленную, переведенную в протеины генетическую информацию, и очень трудно сказать, как выглядят остальные «юнк-ДНК» в плане разделения на хромосомы.
Муха-дрозофила и процесс забывания
Прервем бег наших рассуждений, анализов и иногда мрачных, иногда полных оптимизма прогнозов, взбудораживших наше воображение одним только упоминанием в телефонном разговоре двух исследователей протеинового гена, участвующего в механизме процессов обучения, и вернемся к информационным потокам, будоражащим мозг младенца и открывающим ему новые пути поиска себя в этой жизни.
Учеными было установлено, что при процессе обучения потоки нейронов мозга, словно «посылающие сигнал руки», протягиваются к «принимающим рукам» других нервных клеток и образуют тем самым новые почки синапсов. Для того чтобы синапсы могли обнаружить друг друга, белковые вещества посылают информационные сигналы, о чем мы уже неоднократно упоминали. АРР также принадлежит к таким сигнальным веществам, действующим на синапсы.
Каждый раз, когда информация должна быть передана через синапсы, энзимные ножницы вырезают амилоидопро-теин из молекулы АРР. Если же амилоидопротеин не будет вырезан, молекула АРР остается нетронутой и путешествует через синапс мембраны, блокируя контакт со следующей нервной клеткой. В результате контакты нервных клеток постепенно теряют свою жизнеспособность. То есть АРР препятствует передаче информации, процессу обучения и мышления и активирует процесс, обратный обучению — забывание, регулярно происходящее в каждом здоровом мозге.
Таким образом, Бейройтер был прав в своих предположениях, сообщая своему коллеге в Австралию о том, что АРР имеет нечто общее с процессом обучения.
Самые незначительные отклонения от нормально проходящих в мозге процессов разрезания АРР ведут к накоплению амилоидного протеина, что и определяет развитие БА. Но почему происходят эти незначительные отклонения? Это вопрос, на который пока еще нет ответа.
Ученым понадобилось 12 лет, чтобы понять функцию влияния АРР на синапс, и при этом одно маленькое, длиной всего
I мм, животное пришло к ним на помощь — плодовая муха (drosophila melanogaster), любимое насекомое ученых различных лабораторий, с которым проводились сложные эксперименты для уточнения механизмов процессов памяти на молекулярном уровне.
Нервно-клеточные контакты — это основа нашей памяти. На местах контактов — синапсах — проходят совсем тесно друг к другу два слоя клеток. Между ними находится очень маленький интервал — так называемый синапсовый зазор или щель. У нежных крыльев плодовых мух два слоя клеток также тесно примыкают друг к другу, с очень маленькой щелью между ними. В эту щель Бейройтер и его коллеги в Гейдельбергском университете поместили предшественник амилоидопротеиновой молекулы. В результате два слоя клеток не могли найти друг друга. Крыло выбрасывало пузыри. Чем больше АРР подавалось в эту щель, тем дальше удалялись друг от друга оба слоя поверхности крыльев и все больше становилось пузырей.
«Эксперимент с мухой показал нам, что определенная молекула белка может усиливать или ослаблять контакт между слоями клеток. Таким образом, мы нашли модель процесса забывания и можем сейчас искать стратегии защиты от БА, — радуется Бейройтер. — Согласно нашему представлению, молекула белка играет ту роль, которая вызывает забывание».
Плодовая муха является наиболее изученным на Земле существом, и все ее гены уже известны. Соблазн найти те из них, которые регулируют межклеточный зазор крыла, очень велик. Найденные гены могли бы сыграть существенную роль в механизмах восстановления человеческой памяти, разрушенной БА. Однако пройдет еще немало времени, пока эти поиски принесут результаты.
Охота к перемене мест молекулы АРР
Еще одно направление исследований Гейдельбергского университета способствовало расширению наших познаний о механизмах процессов, происходящих в мозге.
АРР-молекула будоражит воображение ученых своей неудержимой страстью к путешествиям по ответвлениям нервных клеток длиной до четверти метра, из которых исходят нейроновые сигналы. Эти сигналы должны доходить до далеко расположенных частей мозга, чтобы мы могли осознавать, чувствовать, видеть, слышать, говорить.
Каждая из 30 или даже 100 млрд нервных клеток в человеческом мозге — точнее это трудно определить — соприкасается с 10 000 синапсов других нервных клеток.
Как дороги, связывающие населенные пункты, обладают определенной пропускной способностью для различных грузов, также и нервные ответвления, связывающие клетки, должны не только дальше передавать информацию, но и доставлять конечным получателям жизненно важные для них молекулы, и именно АРР постоянно находится в дороге. Та область АРР-молекулы, в которой находится амилоид, служит, по всей вероятности, «адресатом» для транспорта в посылающие ответвления, в которых из АРР амилоид будет вырезан молекулярно-энзимными ножницами, т. е. ликвидирован.
