Всеволод Скворцов - Клиническая эндокринология. Краткий курс
В плазме кальций связывается в основном с альбуминами, небольшая часть – с глобулинами. Связывание кальция с белками предупреждает эктопическую кальцификацию и образование осадка.
Связанный с белком кальций не проходит через клеточную мембрану.
С протеинами кальций связывается в соотношении 1 мг кальция на 1 г белка.
При нормальном рН крови протеины ведут себя как слабые кислоты. Когда рН снижается, протеины утрачивают свойства слабых кислот и освобождают связанный с ними кальций, следовательно, уровень ионизированного кальция повышается (понятие «коллоидально связанный с протеинами кальций»).
При недостаточности почек развивается ацидоз и выраженная гипокальциемия, однако тетании нет, т. к. при ацидозе увеличивается количество ионизированного (биологически активного) кальция.
Комплексно связанный кальций – неионизированный. Он существует в виде неионизированных солей плазмы: цитрата кальция (90 % связанного кальция), фосфата, сульфата кальция [2].
Паратгормон (ПТГ) повышает уровень цитрата кальция. Цитрат кальция фильтруется через клубочки почек, но не всасывается в канальцах.
Изменение концентрации плазменных белков (прежде всего альбуминов) вызывает соответствующие сдвиги общего кальция в плазме крови.
Гипоальбуминемия сопровождается падением общего кальция в плазме и наоборот.
Связывание кальция с белками зависит от рН крови:
1. Ацидоз способствует переходу кальция в ионизированную форму.
2. Алкалоз повышает связывание кальция с белками, и, следовательно, снижает концентрацию ионизированного кальция.
Регуляция обмена кальция подвергается исключительным нагрузкам, т. к. имеется очень большая разница между содержанием кальция в костях – 99 % от всего общего количества в организме (около 1 кг) и только 1 % (около 1,2 г) кальция во внеклеточной жидкости.
Такая же разница в соотношении кальция во вне– и внутриклеточной жидкости.
Таким образом, кальций образует в организме два неравных пула (фонда):
• кальций костей;
• кальций, растворенный в жидкостях или соединенный с белками жидкостей и тканей.
Между обоими фондами происходит постоянный обмен. За сутки под контролем гормонов обменивается всего лишь 0,55 г (550 мг) кальция.
Уровень общего и ионизированного кальция в плазме крови и соответственно в клетках зависит от функционального состояния костного аппарата, тонкой кишки и почек [2, 4, 5].
Функционирование этих органов-мишеней, определяющих кальциевый баланс, контролируется главным образом тремя гормонами:
• ПТГ;
• кальцитриолом;
• кальцитонином.
От уровня этих гормонов в крови зависит, в конечном счете, характер и интенсивность обмена кальция, и поддержание кальциевого гомеостаза.
В свою очередь, концентрация ионов кальция оказывает регулирующее действие на уровень вышеуказанных гормонов.
Центральную роль в регуляции гомеостаза кальция в организме играет ПТГ. Он синтезируется и секретируется главными клетками околощитовидных желез (ОЩЖ), которые еще называют паратиреоцитами.
ПТГ – это одноцепочечный полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков. Синтезируется из молекул-предшественниц. Первой молекулой-предшественницей служит препропаратгормон (препро-ПТГ). От него отщепляется 25 аминокислотных остатков и образуется про-ПТГ – непосредственный предшественник ПТГ, от которого в свою очередь ферментативно отщемляется еще 6 аминокислот, и образуется конечный продукт – ПТГ [2, 4, 9].
Образовавшийся ПТГ может:
1. Накапливаться в секреторных пузырьках или гранулах.
2. Другая часть ПТГ сразу выделяется в кровь (особенно активно этот процесс идет при гипокальциемии!).
3. Часть ПТГ подвергается распаду до фрагментов, которые тоже секретируются в кровь.
Синтез и продукция ПТГ регулируется многими факторами через рецепторы паратиреоцитов ОЩЖ. Но физиологически значимым фактором регуляции служит уровень общего и, особенно, ионизированного кальция в крови и во внеклеточной жидкости.
Снижение уровня кальция в крови (т. е. гипокальциемия) стимулирует секрецию ПТГ. Установлено, что при снижении концентрации общего кальция в сыворотке крови с 2,6–2,5 мкмоль/л до 2,25 мкмоль/л (нижняя граница нормы) происходит постепенное возрастание уровня ПТГ в плазме крови. При дальнейшем снижении уровня кальция уровень ПТГ резко повышается, достигая максимума при концентрации общего кальция в сыворотке крови 1,75 мкмоль/л.
Повышение уровня кальция в крови тормозит секрецию ПТГ в кровь.
Таким образом, в основе регуляции секреции ПТГ ионами кальция лежит классический механизм отрицательной обратной связи (feed-back). При снижении концентрации в крови кальций фильтруется через почечные клубочки, снова реабсорбируется проксимальными отделами канальцев почек, и уровень его в крови нормализуется. При повышении концентрации кальция снижается уровень ПТГ, следовательно, снижается реабсорбция кальция в проксимальных канальцах почек, увеличивается выведение кальция с мочой.
Тем не менее конкретные механизмы, определяющие стимуляцию или торможение секреции ПТГ низким или высоким содержанием ионов кальция, до конца не уточнены и продолжают изучаться [6, 8].
Считают, что главная роль в передаче информации о содержании ионов кальция во внеклеточной жидкости внутрь паратиреоцитов принадлежит ферменту Мg-зависимой аденилатциклазе.
Магнийзависимая аденилатциклаза при нормальном или повышенном содержании кальция в крови находится в заблокированном состоянии. Снижение концентрации кальция во внеклеточной жидкости снимает блок с Мg-аденилатциклазы, стимулирует синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), аденозинтрифосфата (АТФ), приводя к повышению секреции ПТГ.
В обычных физиологических условиях большая часть синтезированного про-ПТГ (80–90 %) быстро распадается. Выяснено, что при низких концентрациях кальция скорость процесса распада про-ПТГ снижается, следовательно, увеличивается возможность превращения про-ПТГ в активный ПТГ.
Таким образом, уровнем содержания кальция контролируется не синтез ПТГ, а процесс распада предшественника ПТГ. Контролируется та доля синтезированного ПТГ, которая вступает на путь распада (по Теппермену) [2].
При низкой концентрации кальция в сыворотке распадается лишь 60 % наработанного ПТГ, а 40 % секретируется.
При длительном воздействии на паратиреоциты ОЩЖ очень низких концентраций кальция синтез и секреция ПТГ возрастают за счет стимуляции митоза клеток (их пролиферации) и увеличения их размеров. Как это происходит, точно неизвестно.
Повышенная концентрация кальция в сыворотке крови ведет к распаду более чем 80 % синтезированного гормона, так что для секреции остается только 20 % ПТГ.
Помимо кальция, на секреторную функцию паратиреоцитов оказывают влияние многие факторы, в том числе и ионы магния. Значение ионов магния для адекватной секреции ПТГ объясняется тем, что аденилатциклаза островков щитовидной железы требует их для своей работы.
Значительная гипомагниемия может грубо нарушить секрецию ПТГ и вызвать гипопаратиреоз. В то же время ионы магния в концентрациях, превышающих физиологические, могут, подобно избытку кальция, тормозить секрецию ПТГ.
У ПТГ (как и у кальцитонина) нет транспортных белков в крови. Поэтому период полужизни этих гормонов в плазме крови всего несколько минут (для ПТГ около 10 мин). Скорость метаболизма ПТГ на периферии в тканях (в частности, в печени) увеличивается при повышении концентрации ионов кальция в сыворотке крови [1, 2, 3, 6].
Как действует паратгормон на уровне клеток-мишеней?
1. ПТГ взаимодействует с рецепторами клеток-мишеней. Рецепторы представлены простым белком и относятся к поверхностным, т. е. располагающимся на мембранах.
2. Предполагается, что при взаимодействии ПТГ с рецептором клетки-мишени увеличивается проницаемость клеточной мембраны для кальция (кальциевые каналы) и кальций переходит из внеклеточной жидкости в клетку. Внутри клетки увеличивается количество свободного и биологически активного кальция.
3. В цитоплазме клетки находится специфический белок – кальмодулин. Его еще называют кальцийзависимым регуляторным белком, рецепторным белком. Каждая молекула кальмодулина имеет 4 рецептора (участка связывания с кальцием) [2].
До того момента, пока кальмодулин не связался с кальцием, он находится в неактивном состоянии. После связывания с кальцием кальмодулин переходит в активную форму, при этом пространственно изменяясь в форму α-спирали.
Кальмодулин может входить в состав некоторых ферментов в качестве структурной субъединицы. Комплекс Са-кальмодулин может связываться с ферментом и активизировать фермент.
Таким образом, образовавшийся активный комплекс Са-кальмодулин участвует в регуляции активности различных ферментов, соединяясь с ними и действуя как кофактор.
