Раиса Кантемирова - Фармакотерапия в гериатрической практике. Руководство для врачей

Дефицит эстрогенов, развивающийся у женщин в период постменопаузы, значительно уменьшает их кардиопротекторное действие, которое связано, прежде всего, с их влиянием на тонус и структуру артериол.

Известно, что эстрогены улучшают функцию эндотелия, так как:

1) обладают прямым вазодилатирующим эффектом, усиливая синтез NO;

2) подавляют пролиферацию и апоптоз гладкомышечных клеток;

3) уменьшают воспалительные процессы в сосудах, связанные с развитием атеросклероза;

4) являясь естественными антиоксидантами, тормозят окисление липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), тем самым также замедляя процессы атерогенеза;

5) оказывают положительный эффект на циркулирующие молекулы адгезии, ингибируя их с помощью NO;

6) блокируют агрегацию тромбоцитов, увеличивают продукцию простациклина и эластических волокон.

Не менее значимую роль в повышении риска сердечно-сосудистых осложнений играет развивающийся у женщин в период климакса дефицит прогестерона. Прогестерон, обладая антиминералкортикоидным эффектом, оказывает влияние на состояние системы «ренин – ангиотензин – альдостерон» путем изменения объема натрия и усиливает натрийурез на уровне почечных канальцев.

Таким образом, естественное физиологическое воздействие женских половых гормонов на сердечно-сосудистую систему может быть сравнимо с гемодинамическими эффектами антагонистов кальция и диуретиков.

Следует отметить, что дефицит эстрогенов и гестагенов развивается не только при физиологической, но, в не меньшей степени, при искусственной менопаузе. Хирургическая менопауза, включающая гистерэктомию с удалением и сохранением яичников, влияет на возрастание сердечно-сосудистого риска у женщин. Существуют многочисленные данные о развитии дефицита половых стероидов и об увеличении содержания тропных гормонов гипофиза (в том числе адренокортикотропного гормона – АКТГ) после гистерэктомии с сохраненными придатками. Это объясняется снижением функции яичников вследствие прекращения собственной эндокринной функции матки. Функционирующий эндометрий, как известно, является богатым рецепторным органом, участвующим в сложных нейроэндокринных взаимоотношениях в системе «гипоталамус – гипофиз – яичники – кора надпочечников – щитовидная железа».

Выключение репродуктивной функции приводит к нейроэндокринным нарушениям, которые предопределяют некоторые особенности течения АГ в пери– и постменопаузе:

– дебют стойкого повышения АД приходится, как правило, на перименопаузу;

– гиперкинетический тип гемодинамики, характерный для АГ у женщин в пременопаузе, в постменопаузе сменяется гипокинетическим типом;

– отмечаются повышенная чувствительность к хлориду натрия и существенный прирост общего периферического сосудистого сопротивления;

– повышенная реактивность сосудов на норадреналин вызывает чрезмерный рост АД в ответ на психоэмоциональный стресс, а нарушение регуляции выброса катехоламинов определяет высокую вариабельность АД в течение суток;

– АГ потенцирует клинику климактерического синдрома;

– зачастую АГ сопровождается менопаузальным метаболическим синдромом (ММС);

– к характеристикам АГ в постменопаузе также относят быстрое развитие поражения органов-мишеней и большую частоту осложнений.

В основе патогенеза АГ, возникающей в перименопаузе, лежит гипоэстрогения, которая приводит к развитию ММС и сопровождается повышением возбудимости гипоталамо-гипофизарных структур, нарушением центральной и периферической регуляции сосудистого тонуса. Угасанию репродуктивной функции сопутствует комплексная вегетативно-гормонально-гуморальная перестройка. Инволютивные изменения в гипоталамусе вызывают нарушения синтеза и выброса нейропептидов (люлиберина, тиреолиберина, кортиколиберина и др.), которые участвуют в регуляции секреции тройных гормонов гипофиза, деятельности сердечно-сосудистой и респираторной систем, а также в формировании эмоционально-поведенческих реакций. Это может способствовать возникновению климактерического синдрома, представляющего собой симптомокомплекс, осложняющий естественное течение пери– и постменопаузы.

Все симптомы климактерического синдрома делятся на три группы: вегетативно-сосудистые, психоэмоциональные и обменно-эндокринные. К вегетативно-сосудистым симптомам относят приливы жара к голове, верхним конечностям и верхней половине туловища и повышенную потливость, а также тахикардию, головокружение, головную боль, симпатико-адреналовые и вагоинсулярные кризы. Приливы – одно из наиболее известных проявлений климактерического синдрома. Их возникновение связывают со значительным повышением частоты и амплитуды секреции гонадолиберина.

Кроме дефицита женских половых гормонов у женщин в постменопаузе развивается ряд сопряженных гормональных нарушений, усиливающих процессы атерогенеза. К ним относят:

– инсулинорезистентность, нарастающую с возрастом;

– относительную гиперандрогению;

– уменьшение чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к влиянию кортизола.

Вследствие этих причин у женщин в постменопаузе отмечается избыточная прибавка в весе, примерно в 75 – 80 % случаев, при этом примерно в 80 % случаев развивается андроидный тип ожирения. Висцеральное ожирение – основа развития метаболического синдрома, частота которого значительно возрастает у женщин старше 50 лет. Таким образом, давно привлекающий внимание клиницистов факт повышения частоты АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в период менопаузы находит объяснение в изменениях гормонального контура регуляции гомеостаза, наступающих у женщин в период климакса.

В соответствии с Рекомендациями по лечению артериальной гипертонии ВОЗ/МОГ (1999 г.), женщин, имеющих АГ и находящихся в постменопаузальном периоде, следует относить к группе повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений, что требует незамедлительного начала у них антигипертензивной терапии. Помимо немедикаментозных методов коррекции АГ (что крайне важно для пациентов этой группы) применяют антигипертензивные средства, имеющие дополнительные благоприятные эффекты – органопротекторные свойства, улучшающие метаболический профиль (либо, как минимум, метаболически нейтральные препараты).

Основными принципами медикаментозной терапии в перименопаузе являются:

– первоначальное использование минимальных доз препарата для уменьшения вероятности развития побочных эффектов;

– последующее обязательное увеличение дозы для достижения целевого уровня артериального давления;

– комбинация препаратов необходима у 80 % пациентов для достижения целевого уровня артериального давления. При комбинированной терапии меньше вероятность развития побочных эффектов, выше вероятность достижения целевых цифр АД.

Особенности клиники АГ в перименопаузе заставляют проводить оценку эффективности различных лекарственных средств и выдвигают ряд требований к используемым лекарственным препаратам.

Требования к препаратам для лечения артериальной гипертензии в перименопаузе:

– удобный режим приема (1 – 2 раза в сутки);

– отсутствие гипотензивных реакций;

– уменьшение активности симпатоадреналовой системы;

– отсутствие отрицательного влияния на липидный метаболизм;

– отсутствие отрицательного влияния на костную систему (нейтралитет в отношении остеопороза);

Возможность комбинации с препаратами для заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

В настоящее время существует широкий спектр лекарственных средств, применяемых для лечения АГ. Современные рекомендации по назначению антигипертензивной терапии разработаны без учета половых особенностей пациентов. Однако при медикаментозной коррекции АД у женщин в пери– и постменопаузе врачи сталкиваются с рядом проблем, обусловленных особенностями этого состояния. О возможностях использования различных классов антигипертензивных средств у женщин в постменопаузе можно судить, исходя из патогенетической обоснованности их применения.

Как уже было отмечено, к характерным особенностям развития климактерической АГ относятся активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и симпатикотония, приводящие к вазоконстрикции и задержке жидкости, а также сопутствующие нарушения углеводного и липидного обменов. В связи с этим некоторые авторы наиболее оправданным считают использование в данной ситуации препаратов, оказывающих натрийуретический и вазодилатирующий эффект. Таким характеристикам в полной мере соответствуют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Ингибиторы АПФ. Первым антигипертензивным средством, которое изучалось прицельно у женщин в постменопаузе, был моэксиприл (моэкс). Исследование МАДАМ (моэксиприл как активно действующий антигипертензивный препарат у женщин в периоде после менопаузы) поставило перед собой следующие цели: установить дозовый режим и оценить эффективность моэксиприла у женщин после менопаузы; изучить взаимодействие моэксиприла и ЗГТ; сравнить моэксиприл с другими антигипертензивными препаратами первого ряда, такими как β-адреноблокаторы и антагонисты кальция. Результаты показали, что моэксиприл метаболически нейтрален, сопоставим по эффективности с другими антигипертензивными препаратами, не оказывает отрицательного влияния на благоприятные эффекты ЗГТ, в частности на костную ткань, липидный спектр крови и инсулинорезистентность, и хорошо переносится. Он применяется в дозе 7,5 – 15 мг в сутки. При 1 – 2 степени АГ возможна начальная доза 7,5 мг однократно в сутки. При 3 степени сразу же целесообразно применять начальную дозу 15 мг. Длительный прием препарата безопасен и не приводит к негативным последствиям, что подтверждено большим количеством исследований. При применении моэкса не отмечено чрезмерных гипотензивных реакций, в связи с этим не требуется применения на начальных этапах низких доз препарата. Практически на сегодняшний день моэкс является единственным препаратом, полностью соответствующим требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам, применяемым в перименопаузе, что нашло подтверждение в плацебо-контролируемых исследованиях.