Мэтт Ридли - Геном
Сердечно-сосудистые заболевания можно предупреждать и лечить. Те люди, у которых в геноме две копии гена Е2, легко могут избежать инфаркта, если будут помнить о том, что жирная и богатая холестерином пища для них смертельна. Сколько человеческих жизней мог бы спасти простой генетический тест.
У многих людей существует ложное представление, что генетические дефекты можно предупреждать только абортами или сложной генетической терапией. Негативных последствий дефектов в генах часто можно избежать с помощью специальной диеты или гимнастических упражнений. Вместо того чтобы внушать всему человечеству мысль о вреде жирной пищи, врачи действовали бы с большей эффективностью, если могли бы очертить группу риска, позволив остальным людям наслаждаться гоголь-моголем. Возможно, это противоречит профессиональному пуританскому инстинкту врачей, но по крайней мере не противоречит клятве Гиппократа.
Но я не для того привел вас к генам АРОЕ, чтобы рассказывать о сердечно-сосудистых заболеваниях, хотя, боюсь, мне снова придется нарушить свое обещание не связывать гены с болезнями. Гены этой группы давно находятся под пристальным вниманием ученых, поскольку предполагается их связь с еще более зловещим и неизлечимым заболеванием: болезнью Альцгеймера. Прогрессирующую потерю памяти и деградацию личности, сопутствующие старости (у некоторых людей эти симптомы появляются в молодом возрасте), связывали с самыми разными факторами: окружающей средой, патологией и несчастными случаями. Диагностическим признаком болезни Альцгеймера являются нерастворимые белковые включения в клетках мозга. Увеличение в размере этих включений ведет к гибели нервных клеток. Первой гипотезой была вирусная инфекция. Затем под подозрение попали частые травмы головы, например у боксеров. Наличие алюминия в составе включений бросило тень на использование кухонной алюминиевой посуды. По общему убеждению врачей гены здесь ни при чем, поскольку во всех учебниках указывается на отсутствие сведений о передаче этого заболевания по наследству.
Но, как сказал первооткрыватель генной инженерии Поль Берг (Paul Berg), «все болезни генетические, даже если они вызываются чем-то другим».
В начале 1990-х годов удалось отыскать несколько семей в Америке, выходцев из немцев Поволжья, в которых частота встречаемости болезни Альцгеймера в разных поколениях превышала уровень случайности. Вскоре были обнаружены три гена — один на хромосоме 21 и два на хромосоме 14, — которые удалось связать с развитием болезни в юном возрасте. Позже, в 1993 году, было показано, что гены на хромосоме 19 способствуют развитию болезни Альцгеймера у стариков. Таким образом, у старческого слабоумия также оказалась генетическая подоплека. Вскоре «преступники» были вычислены. Ими оказались уже знакомые вам гены АРОЕ( Cook-DeganR. 1995. The gene wars, politics and the human genome. Norton, New York).
To, что гены липидного обмена могут быть связаны с болезнью мозга, можно было предположить заранее. Уже давно было отмечено, что у страдающих болезнью Альцгеймера обычно повышен уровень холестерина в крови. Но то, что влияние холестерина на мозг окажется таким существенным фактором развития болезни, стало для всех неожиданностью. И снова «плохой» версией гена оказался вариант Е4. В случае отсутствия гена Е4 вероятность развития болезни Альцгеймера в возрастной группе около 84 лет не превышает 20%, тогда как одна копия этого гена повышает риск до 47%, и болезнь начинает проявляться уже в возрасте 75 лет. Люди с двумя копиями гена Е4 с вероятностью в 91% заболевают болезнью Альцгеймера в возрасте 68 лет. К группе риска с генотипом Е4/ Е4 относятся 7% европейцев. Но всегда в группе риска находятся люди, избежавшие злого рока. Так, в результатах одного исследования приводится пример мужчины с генотипом Е4/Е4, который в свои 86 лет был в здравом уме и ясной памяти. Более того, у многих здоровых людей, без каких- либо симптомов болезни Альцгеймера, в клетках мозга обнаруживаются характерные белковые включения, причем их больше у людей с геном Е4, чем у тех людей, в геноме которых присутствуют только гены Еу Есть данные, что вероятность заболеть болезнью Альцгеймера у людей с генами Е2 даже меньше, чем у людей с генами Еу хотя разница незначительна. Многочисленные экспериментальные данные убеждают нас, что взаимосвязь между генами АРОЕ и болезнью Альцгеймера — не случайность и не результат побочного эффекта (Kamboh М. I. 1995. Apolipoprotein Е polymorphism and susceptibility to Alzheimer's disease. Human Biology 67:195-215; Corder E. H. et al. 1994. Protective effect of apoipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease. Nature Genetics 7: 180-184).
Напомним, что ген E4 редко встречается у жителей Восточной Азии немного чаще у европейцев, но еще чаще он встречается у африканцев и меланезийцев Новой Гвинеи. Можно предположить, что градиент встречаемости болезни Альцгеймера у стариков должен быть соответствующим. Но не все так просто. Генотип Е4/Е4 по сравнению с генотипом Е3/Е3 в значительно большей степени повышает риск возникновения болезни Альцгеймера у жителей Центральной Европы, чем у африканцев или у испанцев и их потомков в Латинской Америке. Вероятно, на развитие болезни оказывает влияние еще какой-то ген, отличающийся у людей разных рас и национальностей.
Вполне возможно, что таких генов несколько, и, похоже, один из них был найден. Это ген KCNC3, кодирующий белок калиевых каналов нейронов. Калиевые каналы многократно открываются и закрываются в течение миллисекунд, и нарушение в их работе ведет к быстрому износу и гибели нейронов. Недавно были получены данные, что мутации белка калиевых каналов могут быть первопричиной почти всех нейродегенеративных заболеваний, тогда как мутации в других генах лишь ускоряют деструктивные процессы в том или ином отделе головного или спинного мозга (Waters М. F. et al. 2006. Mutations in voltage-gated potassium channel KCNC3 cause degenerative and developmental central nervous system phenotypes.Nature Genetics 38:447-451).
Кроме того, ген E4 пагубно влияет в большей степени на женщин, чем на мужчин. Болезнь Альцгеймера вообще чаще встречается у женщин. При этом генотип Е4/Е3 делает женщину настолько же восприимчивой к болезни, как и генотип Е4/ Е4, тогда как один ген Е3 существенно снижает риск заболевания у мужчин (Bickeboller Н. et al. Apolipoprotein
Е and Alzheimer disease: genotypic-specific risks by age and sex. American Journal of Human Genetics 60: 439-446; Payami H. et al. 1996. Gender difference in apolipoprotein E-associated risk for familial Alzheimer disease: a possible clue to the higher incidence of Alzheimer disease in women. American Journal ojHuman Genetics 58: 803-811; Tang M.-X. et al. 1996. Relative risk of Alzheimer disease and age-at-onset distribution, based on APOE genotypes among different African Americans, Caucasian and Hispanics in New York City. American Journal of Human Genetics 58: 574-584).
Вам может показаться странным, что при такой зловредности ген Е4 вообще существует, да еще встречается с такой большой частотой. Если он виновен в развитии двух таких страшных заболеваний, как инфаркт миокарда и болезнь Альцгеймера, его давно должны были вытеснить из популяции более дружественные варианты гена Е3 и Е2. Вероятно, ответом на этот вопрос будет тот факт, что мясную диету до недавнего времени мало кто мог себе позволить, поэтому побочный эффект гена Е4 в виде коронарных заболеваний оказывал незначительное влияние на эволюцию наших предков. Что касается болезни Альцгеймера, то это заболевание вообще находится за полем эволюционного сражения не только потому, что к моменту его наступления люди успевали вырастить своих детей, но к тому же в каменном веке вообще редко кто доживал до такого возраста. Однако мне кажется, что это не полный ответ. Все-таки у некоторых кочевых народов мясо и сыр были едва ли не единственной пищей на протяжении многих веков, что должно было повлиять на частоту встречаемости гена в популяции. Вполне возможно, у гена Е4 есть еще какая-то функция в организме, о которой еще ничего не известно, кроме того, что с этой функцией ген Е4 справляется успешнее, чем ген Е. Напомню: ГЕНЫ НЕ ДЛЯ ТОГО, ЧТОБЫ ВЫЗЫВАТЬ БОЛЕЗНИ.
Разница между генами Е4 и Е3 состоит лишь в том, что 334-я «буква» у первого гена G, а у второго — А. Ген Е2 отличается от гена Е наличием в позиции 472 «буквы» G вместо
А. В результате в белке Е2 по этим позициям два цистеина, а в белке Е4— два аргинина, тогда как белок Е3 занимает промежуточное положение между ними. Этих ничтожных изменений в тексте гена АРОЕ длиной в 897 «букв» оказывается достаточно, чтобы существенно изменить функциональную активность белка. Какую работу выполняет этот ген в мозге, остается загадкой. Есть сведения, что белок необходим для стабилизации белка tau, который, в свою очередь, необходим для поддержания в целостности скелета нейронов, состоящего из белковых микротрубочек. Белок tau склонен образовывать химическую связь с фосфатом, в результате чего он теряет свою функциональность. Роль липопротеида АРОЕ состоит в защите белка tau от фосфатов. По другой версии в клетках мозга белок АРОЕ выполняет ту же функцию, что и в кровяных сосудах: управляет переносом холестерина в клетку и из клетки. Холестерин необходим клеткам для поддержания целостности их ли- пидных мембран. Третья теория, которая ближе всего подводит нас к болезни Альцгеймера, состоит в том, что влияние белка Е4 на мозг связано не с функциями этого белка, а с побочным эффектом — образованием прочной связи с амилоидным бета-пептидом, который выстилает с внутренней стороны клеточную мембрану нейрона. Каким-то образом этот комплекс способствует появлению и росту белковых включений внутри нейрона.
