Фрэнк Райан - Виролюция. Важнейшая книга об эволюции после «Эгоистичного гена» Ричарда Докинза
Я спросил, по-прежнему ли доктор Уилсон думает, что изучение изменений эпигенома для медицины не менее важно, чем изучение геномных мутаций?
— Да, я так сказал однажды и по-прежнему так считаю. Проблема в том, чтобы достичь должной степени исследованности. Эпигенетика каждой клетки сложна, а клеток множество разновидностей. И для одной клетки речь идет не просто о метилировании — а о множестве возможных модификаций гистонов.
— И о РНК-интерференции?
— Да, и о ней, конечно.
— Американцы много говорят о так называемом «раковом геноме», — сказал я, — но, похоже, скоро нам придется вести речь и о «раковом эпигеноме».
— Конечно. Проблема в том, что эпигенетика находится на уровне, пройденном генетикой двадцать лет назад. Экспериментальные исследования с технической точки зрения сложны. Нельзя провести скрининг целого генома в поисках эпигенетических маркеров таким же образом, как проводится скрининг в поисках некой генетической последовательности. Например, для исследования генов я недавно послал шестьсот образцов ДНК пациентов с ревматоидным артритом в Италию, чтобы определить четыреста тысяч генетических маркеров. А в эпигенетике мне приходится возиться с единственным геном TNF, поскольку эпигенетический анализ чрезвычайно сложен. И потому почти невозможно определять слабые различия — хотя, как мне кажется, они исключительно важны. У нас есть еще не опубликованные данные о том, что ген TNF с возрастом постепенно деметилируется. Поэтому экспрессия протеина TNF неизбежно растет с возрастом. У макрофагов деметилирование увеличивается лишь на одну целую шесть десятых процента в десятилетие. Значение небольшое, но за пять-шесть десятилетий это приводит к существенному увеличению экспрессии TNF — и риска болезни.
Замечание Уилсона о малых изменениях эпигенома показалось мне важным.
— Пластичность эпигенома, его способность меняться под воздействием окружающей среды, наверное, усложняют исследования, но и, полагаю, делают их более интересными?
— Следует помнить, что все клетки человеческого тела отличаются. Около года назад в «Нэйчур» была статья на эту тему. Авторы нашли в среднем четыре тысячи работающих генов в каждой клетке, причем у каждой случайно включалась одна из двух аллелей — копий гена, полученных от каждого из родителей. Причем то, какая именно копия включалась, менялось от клетки к клетке. Так что если анализировать возможные комбинации включенных и отключенных генов, то все клетки оказываются разными.
Я представил всю ошеломляющую сложность проблемы. За последние два десятилетия генетический скрининг развился очень сильно, появились схемы, позволяющие делать скрининг огромного количества ДНК за очень малое время. В таком же развитии нуждается и эпигенетика. Из разговора с доктором Уилсоном я вынес впечатление: такой прогресс не за горами.
Чтобы понять перспективы эпигенетики в медицине, нужно усвоить несколько простых и взаимосвязанных вещей. За пару последних десятилетий медики изо всех сил старались научиться изменять экспрессию генов, но это оказалось слишком трудным. Теперь мы знаем: экспрессию генов контролируют различные эпигенетические механизмы, на которые может влиять окружающая среда. А медицинские препараты и курсы лечения как раз и действуют таким образом, что меняют химический состав окружающей клетку среды. То есть напрашивается вывод, что возможно создать препараты, влияющие на эпигенетические механизмы. Думая об этом, я снова и снова повторял про себя вопрос, заданный мною доктору Кварреллу: «Что будет, если мы сможем свободно отключать и включать отдельные гены?»
Предположим, что посредством терапии будут отключены гены BRCA1 и BRCA2, увеличивающие риск рака груди, либо ген HLA В27, играющий ключевую роль в развитии анкилозного спондилита, либо гены DRB1, DQA1 и DQB1, подвергающие человека риску развития диабета, либо гены HLA-DQ2 и HLA-DQ8, делающие человека склонным к заболеванию целиакией? А если бы мы знали, как включать защитные гены, тем либо иным образом полезные для организма? Наше углубляющееся знание эпигенетики (возможно, вкупе с генной терапией) способно помочь в лечении болезней, обусловленных HERV, LINE или Alu-повторами и тысячами мутаций, вызывающими наследственные заболевания, да и в тысячах обычных заболеваний, с которыми каждодневно приходиться справляться докторам.
Здесь уместно вспомнить результаты исследования, вселившие в доктора Кваррелла надежду на излечение его пациентов, страдающих болезнью Хантингтона. Они были опубликованы в 2000 году Ямамото, Лукасом и Хеном из Центра нейробиологии и поведения Колумбийского университета. К тому времени генетическая подоплека болезни Хантингтона была полностью разъяснена, определен и назван «хантингтином» основной ген, ответственный за нее, найдено и точное положение его в четвертой хромосоме, локализована мутация в этом гене, определена и природа мутации — слишком большое число CAG-повторов. Если у человека при рождении от шести до тридцати четырех повторов, он будет здоровым. Но при более чем сорока повторах болезнь практически неизбежна, несмотря на присутствие здоровой версии хантингтина. И чем больше число повторов, тем меньше возраст, с которого начинается развитие болезни. Вообще говоря, известен целый ряд обладающих сходными чертами болезней, обусловленных CAG-повторами. Этот ряд включает восемь прогрессирующих неврологических заболеваний, таких, как Х-сцепленная бульбарная спинальная мышечная атрофия и спинноцеребральная атаксия. Возможно, если мы научимся лечить одну из них — сможем лечить и все остальные.
Основываясь на сложной искусственной системе, позволяющей включать и отключать мутировавший ген, группа Ямамото произвела эксперимент на мышах. Когда мутировавший ген включали, у мышей развивалась патология наподобие болезни Хантингтона со всеми ее физическими проявлениями. Когда же ген отключали, патология исчезала, а с тем улучшалось и физическое состояние. Но механизм отключения не был эпигенетическим. Пять лет спустя две сотрудничающих группы исследователей из Программы генетических исследований (университет Айовы) и Национального института сердца, легких и крови (Национальный институт здравоохранения США, Вифезда) сделали важный следующий шаг, рассмотрев РНК-интерференцию в качестве управляющего механизма.
Позволю себе напомнить: РНК-интерференция — это эпигенетический механизм, работающий посредством взаимодействия небольшой молекулы РНК с определенной транспортной РНК, то есть молекулой, переносящей код от гена в ядре до производящей белки структуры вне ядра. Промоделировав на мышах болезнь Хантингтона, исследователи показали: РНК-интерференция, направленная против транспортной РНК, переносящей код от мутировавшего гена, сильно понижала концентрацию этих РНК и тем уменьшала экспрессию кодируемых дефектным геном протеинов. И поскольку РНК-интерференция чрезвычайно избирательна, на экспрессии нормального хантингтина она никак не сказывалась. Понижение экспрессии дефектного гена привело к значительным изменениям в пораженном мозге лабораторных мышей и в культурах тканей. Исследователи установили: «Отключение дефектного гена хантингтина положительным образом повлияло на поведение и нейропатологические ненормальности, ассоциированные с болезнью Хантингтона». И заключили: «Наши данные позволяют с уверенностью заключить о перспективности применения РНК-интерференции для лечения болезни Хантингтона и дают основу для разработки такого применения»[164].
В свете изложенного выше неудивительно, что теперь по всему миру возникают и разрастаются центры исследования медицинского потенциала эпигенетики, лечения с ее помощью рака, воспалений, старения, врожденных и наследственных заболеваний, диабетов — широчайшего спектра самых распространенных заболеваний. В эти центры вкладывают деньги ведущие фармацевтические компании, причем деньги очень большие. И уже имеется внушительный список новых лекарств и новых применений лекарств уже известных.
Количество новых методов терапии растет столь быстро, что в этой книге едва ли возможно описать их подробно. Первые методы терапии были довольно грубыми и примитивными — как и первые лекарства, применяемые для них. Но повышение точности и избирательности терапий — лишь вопрос времени. Можно с уверенностью прогнозировать скорое появление эпигенетических терапий, работающих на уровне единичного гена, способных блокировать определенный онкоген либо стимулировать ген, подавляющий развитие рака, исправить неправильную модификацию гистона в митохондриальном гене, привести в порядок нарушенные эпигенетические механизмы контроля, приводящие к тяжелым воспалениям и аутоиммунным заболеваниям, разрушающим человеческие жизни. Эпигенетические терапии могут повлиять на старение — многое из описанного выше способно продлить жизнь, одновременно делая жизнь стариков более яркой и полноценной.
