Фрэнк Райан - Виролюция. Важнейшая книга об эволюции после «Эгоистичного гена» Ричарда Докинза
Здесь мы видим яркий пример агрессивного симбиоза. Некоторые читатели, возможно, возразят: мол, здесь всего лишь пример «эгоистического» поведения вируса. Но если поразмыслить, прикинуть долговременные эволюционные последствия, то ясно: «модуль аддикции» делит вид бактерий надвое — на тех, у кого есть опасный, но и способный защитить модуль, и на тех, у кого нет. С иммунологической точки зрения «модуль аддикции» создал первичную биологическую «самость».
Это пример того, как сложное взаимодействие между вирусом и бактерией развилось от «эгоизма» до мутуализма. А это, в свою очередь, подразумевает, что естественный отбор уже работает на уровне партнерства. Потому неудивительно обнаружить, что со временем вирусы-фаги становятся «дефективными», теряют заразность и становятся частью целого, бактериально-вирусного голобионта, развивающегося симбиотически. Здесь картина аналогична наблюдаемой при симбиотической эволюции митохондрий либо эндогенизации ретровирусов, превращающихся в HERV либо родственные им структуры. Содержащая «защитный» вирус бактерия защищена от инфицирования сходными вирусами, как это происходит временами с эндогенными вирусами. Начиная с этого первичного «иммунитета», подробно объясняя и анализируя каждый последующий шаг, Вильярреал описывает, как принцип «модуля аддикции» работает на каждой стадии эволюции иммунной системы, от простых и неадаптивных начальных версий ее до сложной высокоадаптивной системы, какая защищает сегодня людей. Процитирую Вильярреала: «Вся адаптивная иммунная система, которая на ранних стадиях развития должна „самообучиться“ различению своего и чужого, установить биологическую самоидентичность и не допускать саморазрушения (аутоиммунности), ведет себя как один огромный модуль аддикции».
Чтобы связать этот факт с уже известными данными о генетической подоплеке аутоиммунных заболеваний, нужно обсудить подробнее человеческий главный комплекс гистосовместимости (МНС) — а вернее, его совместно с прилегающими областями. Сейчас этот комплекс генов обозначается как хМНС. Выше уже писалось: он тесно связан и с аутоиммунностью, и с откликом на инфекцию. Приблизительно каждый пятый из четырехсот двадцати одного гена хМНС играет важную роль в работе нашей иммунной системы. В 1999 году Роджер Докинз с коллегами из Университета Западной Австралии провели глубокое и детальное изучение областей генома, соседствующих с МНС и включающих его, и установили: эти области произошли посредством дублирования простых древних генных структур, развившихся впоследствии в пять различаемых теперь классов МНС[71]. При дальнейших исследованиях австралийские ученые выяснили, что, например, блок генома, содержащий ген HLA-A — тот самый, который участвует в коэволюциии с ВИЧ-1, — содержит десять идентичных генных блоков и в каждом есть последовательности МНС первого класса, тесно ассоциированные с HERV-16.
Австралийские ученые предложили модель эволюции МНС, в которой важнейшую роль играют ретровирусы, — и это вполне согласуется с гипотезой Вильярреала о роли вирусов в эволюции биологической самости. Они также упомянули возможность полезной и даже защитной роли HERV для нашей иммунной системы и сделали вывод: если последовательности HERV в самом деле могут защищать организм, то открываются богатые возможности для терапии с их использованием.
Коль скоро человеческая хМНС содержит множество существенных для нашей иммунной системы генов, то неудивительна ее связь с десятками и сотнями разнообразных заболеваний. Но лишь малое их число связано с определенными генами. Например, анкилозирующий спондилоартрит связан с геном HLA В27, диабет первого типа — с генами DRB1, DQA1 и DQB1, а целиакия, или глютеновая болезнь, — с генами HLA-DQ2 и HLA-DQ8. Генетическая подоплека многих других заболеваний — таких, например, как волчанка, — более сложна. Вероятно, многие аутоиммунные заболевания — например, диабет первого типа, аутоиммунная тиреоидная болезнь, болезнь Аддисона, волчанка и миастения тяжелая псевдопаралитическая — связаны не с определенным геном (или генами), но с определенными комбинациями генов в областях, окружающих МНС.
Уже известно: вирусы могут провоцировать аутоиммунность у животных. Некоторые исследователи полагают, что вирусы способны маскироваться под антигены животного, и потому, когда включается иммунная система, она повреждает и собственные ткани животного. В 1997 году ученые из Швейцарии и Италии, работающие над совместным проектом, сообщили: эндогенный ретровирус HERV-K10 кодирует суперантиген, могущий служить причиной диабета первого типа. Суперантигены — это токсины вирусного и бактериального происхождения, действующие на иммунную систему и провоцирующие ее преувеличенную и чрезмерную реакцию. Правда, оговоримся, что результаты этой группы были оспорены несколькими другими группами, сделавшими вывод о необходимости более тщательных экспериментов.
Другие ученые, исследовавшие проблему суперантигенов, обратили внимание на связанные с HERV-K последовательности, найденные в панкреатических островках диабетиков. Эти последовательности были недавно идентифицированы как env ген HERV-K18. Известно — этот ген кодирует суперантигены. Третьи ученые показали; производство суперантигенов HERV-K18 может быть спровоцировано химическим соединением интерфероном-альфа, тесно связанным с реакцией организма на воспалительные процессы. Это соединение вызывает быстрый рост числа Т-лимфоцитов того типа, который связан с вызванными инсулиновой недостаточностью диабетами. Интерфероны — главные регуляторы иммунного отклика на вирусную инфекцию. Потому корреляция между суперантигеном и интерфероном указывает на способ, которым прибывший извне чужеродный вирус может спровоцировать опосредованное HERV производство суперантигенов, приводя к чрезмерной реакции иммунной системы в определенных органах.
Мне хотелось бы сказать подробнее о двух распространенных болезнях — рассеянном склерозе и волчанке.
В 1997 году французский ученый Эрве Перро, в чью группу входили исследователи из Лондона и Гренобля, сообщил о молекулярной идентификации нового ретровируса, выделенного у больных, страдающих рассеянным склерозом[72]; его обозначили как «ретровирус, ассоциированный с рассеянным склерозом», или MSRV. Впоследствии этот вирус идентифицировали как эндогенный вирус, принадлежащий к семейству HERV-W — тому самому, что включает HERV, кодирующий синтицин 1 в плаценте. Простоты ради я буду называть его «MS-вирус». Четыре года спустя эта же группа авторов показала: env-ген этого вируса провоцирует мощный Т-лимфоцитный иммунный отклик, возможно весьма существенный для иммунопатологического действия MS-вируса. Тип отклика указывал на возможную роль env-гена как суперантигена. Год спустя эта же группа ввела найденный вирус в брюшную полость лабораторной мыши и спровоцировала обширный иммунный отклик. Мышь погибла от летального мозгового кровотечения. Но складывавшуюся ясную картину несколько затемнили результаты польских исследователей, показавших наличие MS-вирусов в крови пациентов с другими нервными заболеваниями и даже у здоровой контрольной группы. Картина еще более разупорядочилась, когда датские исследователи обнаружили связь между MS-вирусом и парой других эндогенных ретровирусов: HERV-H/RGH — одним из двух ретровирусов, еще способных производить вирусные частицы в тканях, и ERV-9.
По данным группы Перро, экспрессия MS-вируса гораздо выше в областях мозга, поврежденных склерозом, — так называемых «бляшках». В 2002 году группа итальянских исследователей подтвердила экспрессию генных транскриптов MS-вируса в здоровом мозге и показала усиленную в двадцать — двадцать пять раз экспрессию у пациентов с рассеянным склерозом вкупе с мощной иммунореактивностью к вирусу в поврежденных областях. Выяснилось, что экспрессия происходит не в самих нервных клетках, а в клетках воспомогательных, известных как «микроглии» и «астроциты». Наиболее интенсивное окрашивание было обнаружено у астроцитов в самом центре пораженных областей. Несомненно, это очень значимая находка — хотя и не окончательное доказательство того, что MS-вирус является причиной болезни[73].
Доказательная база весьма усилилась, когда Джозеф М. Энтони сообщил в 2004 году результаты совместного исследования канадских, американских, французских и британских исследователей, обнаруживших факт активной экспрессии синтицина-1, кодируемого env-геном MS-вируса, в микроглиях и астроцитах больных рассеянным склерозом[74]. Экспрессия синтицина-1 наблюдалась в областях активной демиелинизации. В роли синтицина-1 сомнений не было — именно он провоцировал выделение соединений, убивающих олигодендроциты — клетки, формирующие миелиновую оболочку. Подобные действия синтицина-1 озадачивают. С какой стати белку, вовлеченному в нормальный метаболизм мозга, провоцировать воспалительный процесс? Возник вопрос: быть может, существуют различные модификации синтицина-1? Или же его «сбивают с пути истинного» некие иные действующие лица?
