Вячеслав Тарантул - Геном человека: Энциклопедия, написанная четырьмя буквами
Хромосома 20 стала третьей по времени полностью секвенированной хромосомой человека. По размеру эта хромосома составляет всего около двух процентов генетического кода генома человека. Гены, повторы и снипсы распределены вдоль хромосомы весьма неравномерно. В настоящее время выявлено, что в хромосоме 20 наряду с 600–700 генами, расположенными в нескольких основных областях, содержится множество (около 170) псевдогенов. Гены этой хромосомы несут информацию о ряде заболеваний человека, начиная от ожирения и экземы и заканчивая слабоумием и катарактой. С мутациями в генах хромосомы 20 связаны такие генетические заболевания, как болезнь Крейтцфельда—Якоба, тяжелые нарушения иммунной системы, болезни сердца, астма, скелетная дисплазия, гепатопленомегалия, диабет и др.
Хромосома 21
Эта хромосома является самой маленькой по размерам и информационной емкости (на ее долю приходится не более 1,5% от всего генома человека). Но секвенирована она была только вслед за хромосомой 22. Число генов в хромосоме 21 относительно невелико. При размере около 50 млн. пар нуклкотидов в ней обнаружено пока только около 200 генов. Для сравнения, 22-ая хромосома при чуть большем размере (56 млн. пар нуклеотидов) содержит почти 500 генов. Иногда говорят, что 21-ая хромосома представляет из себя «геномную пустыню». В ней, например, есть участок длиной в 7 млн. пар нуклеотидов (это больше полного генома бактерии Escherichia coli), содержащий только один ген. Имеющиеся гены концентрируются главным образом на конце длинного плеча, а снипсы — в области центромеры.
Хромосома 21 хорошо известна тем, что при наличие в клетках трех ее копий возникает болезнь Дауна. Предполагается, что из-за малого числа генов в этой хромосоме люди, больные синдромом Дауна, доживают до взрослого состояния (тогда как дети с тремя копиями других хромосом, кроме половых хромосом X и Y, после рождения живут всего несколько дней).
Мутации в генах хромосомы 21 способны вызывать такие серьезные болезни, как голопрозэнцефалию, синдром Ушера и некоторые формы злокачественных опухолей.
Хромосома 22
ДНК этой хромосомы была секвенирована первой (декабрь 1999 г.), поэтому она и описана более полно. В хромосоме 22 остались нерасшифрованными всего несколько участков (менее 3% длины ДНК). Она содержит около 500 генов и 134 псевдогена. Все эти генные последовательности вместе с внутригенными некодирующими районами (интронами) составляют всего 13 млн. п. н. Среди генов, присутствующей в хромосоме 22, имеются такие известные, как гены иммуноглобулинов, генные семейства, кодирующие различные ферменты, аполипопротеины и кристаллины. Подсчитано, что средний размер гена этой хромосомы — 19,2 тыс. п. н., хотя самый маленький состоит лишь из 1 тыс. п. н, а самый большой — из 583 тыс. п. н. Несколько генов содержат только один экзон, но, с другой стороны, имеется ген, состоящий аж из 54 экзонов. Величины экзонов варьируют от 8 до 7,6 тыс. п. н. Установлено, что два известных гена локализованы в протяженных интронах двух других генов («генные матрешки»). Что касается псевдогенов, на их долю приходится всего 204 тыс. п. н., причем большинство — это процессированные псевдогены, т. е. у них отсутствуют интроны. Установлено, что псевдогены хромосомы 22 в основном относятся к семействам иммуноглобулинов, кристаллинов, цитохромов и др. Обнаружен только один кластер, состоящий из 26 псевдогенов, рядом с центромерной областью хромосомы. Математическая обработка полученных данных показала, что еще определены не все гены и псевдогены хромосомы 22. Различные повторяющиеся последовательности, которые не кодируют белки, составляют 41,9% этой хромосомы. Alu-повторы формируют блоки в районе центромеры и почти в центре длинного плеча.
Для хромосомы 22 в настоящее время установлены функции примерно половины генов. Около 160 генов, расположенных на хромосоме 22, показывают значительную гомологию с генами мыши. Несмотря на свои небольшие размеры и малое число генов, ее патология установлена при некоторых генетических и онкологических заболеваниях. Сейчас известно 27 заболеваний, вызванных нарушениями в разных генах хромосомы 22 человека: от рака (миелоидная лейкемия) до предрасположенности к шизофрении и паркинсонизму, а также серьезных аномалий сердца и нервной системы. Известны многочисленные геномные и хромосомные мутации, связанные с этой хоромосомой. Так, трисомия (три вместо двух копий) хромосомы 22 вызывает синдром «кошачьего глаза» (колобома радужной оболочки), атрезию ануса, некоторые пороки развития и умственную отсталость. Трисомия хромосомы 22 — вторая по значению причина выкидышей у беременных. Выпадение (делеция) одного из районов длинного плеча (22q11.2) приводит либо к синдрому Ди Джорджи, который сопровождается аплазией тимуса, пороками сердца и аномалиями развития, несовместимыми с жизнью, либо, если делеция меньших размеров, к велокардиофациальному синдрому с характерными пороками сердца и крупных сосудов. При лейкозах и лимфомах также выявлены трисомии и моносомии, обмены участками (транслокации) различных хромосом и хромосомы 22. Самый известный пример — филадельфийская хромосома, образованная в результате транслокации между хромосомами 9 и 22. В солидных опухолях также достаточно часто обнаруживают различные транслокации с вовлечением хромосомы 22.
Хромосома X
Это женская половая хромосома. Наличие двух хромосом X определяет женский пол. Пара для хромосомы X у мужчин — омертвевшая и короткая Y-хромосома. У женщин в одной из 2 хромосом X происходит инактивация всех тех генов, которые не имеют пары на хромосоме Y. В ходе эмбрионального развития эта хромосома на всех нужных участках покрывается особым инактивирующим белком Xist или сжимается «пеленкой» белка-гистона так туго, что не может работать. Генов в хромосоме X немного, и они сосредоточены, главным образом, в двух областях: прицентромерном районе короткого плеча и на конце длинного плеча. Снипсы концентрируются в середине длинного плеча хромосомы. Укажем лишь на небольшую часть заболеваний, ассоциированных с генами хромосомы X: мышечная дистрофия Дюшенна, сидеробластическая анемия, рак груди, рак простаты, кардиомиопатия, хориоидеремия, дискератоз, эпилепсия, глицеролкиназная недостаточность, гонадотропиновая недостаточность, гемофилия В, ихтиоз, синдром Барта, мукополисахароидоз 2.
Y-хромосома
Эта маленькая половая хромосома определяет мужской пол у человека. Содержащиеся в ней последовательности рассматривают как очень «юные». Скорости мутаций в этой хромосоме в 4 раза выше, чем в хромосоме X. Гены, повторы и снипсы выявлены лишь на левом конце этой хромосомы (правый пока не полностью секвенирован). Здесь содержится большое число палиндромов. По этой причине появилось даже выражение: «Y-хромосома — зал зеркал». А вот генов в ней немного. По последним уточненным данным их максимальное число не достигает и 100. На 1 млн. букв-нуклеотидов в среднем приходится всего около 5 генов. Основная роль тех генов, которые имеются, заключается в контролировании дифференцировки пола, формировании яичек и процесса сперматогенеза. В частности, основной ген «самцовости», названный SRY (Sex-determining Region of Y), кодирует белок, который включает в работу многие гены других хромосом и тем самым вызывает каскад биохимических реакций (конечный результат — образование яичек). Ген SRY практически одинаков у всех людей, но в десять раз более отличен у людей и обезьян, чем все другие их гены. Иными словами, на сегодняшний день это самый консервативный ген внутри вида и самый динамичный между видами. Отмечены случаи, когда в клетках имеется не одна, а две и даже 3 копии хромосомы Y. Характерными признаками такой хромосомной патологии являются асоциальное поведение и различные психологические нарушения, характерные для 35% больных. Совсем немного генов в хромосоме Y ассоциировано с болезнями человека. Основные из них — гонадный дисгенез и синдром клеток Сертоли.
25-я ХРОМОСОМА — ВАЖНОЕ ДОПОЛНЕНИЕ (митохондриальный геном)
Мал золотник, да дорог.
Русская поговорка
Когда сейчас громогласно заявляют о полном секвенировании генома человека, то, как правило, подразумевают ядерный геном. На этом фоне как-то забывается, что в клетках имеются молекулы ДНК, расположенные не только в хромосомах, но и в таких уже упоминавшихся специфических внутриклеточных структурах, как митохондрии. И это тоже геном человека, но он называется митохондриальным, а ДНК — митохондриальной (сокращенно митДНК). МитДНК теперь называют иногда хромосомой 25 или М-хромосомой. Эта ДНК была секвенирована еще в 1981 году уже упоминавшимся Ф. Сенгером, что тоже было в свое время сенсацией, которая, однако, имела резонанс несопоставимо меньший, чем секвенирование ядерного генома. Что же представляет собой эта 25-ая хромосома человека?
