Вадим Левитин - Удивительная генетика
Триумфальное шествие генетической революции уже не остановить. Трансгенные культуры распространяются все шире, они постепенно становятся основой сельхозпроизводства (на сегодняшний день подобными культурами засеяно 134 миллиона гектаров, что составляет более 9 % всех пахотных земель на планете). Несмотря на столь впечатляющий размах, не отмечено ни единого случая, чтобы здоровью человека был причинен вред из-за употребления в пищу генетически модифицированных продуктов. И если мы не хотим в самом ближайшем будущем оказаться у разбитого корыта, нам следует меньше доверять глупым слухам и внимательнее следить за чужими успехами.
Гены и наследственные болезни
В этой главе речь пойдет о наследственных болезнях, имеющих генетическую подоплеку. Однако начать нам придется с механизмов развития злокачественных опухолей, ибо генетические поломки играют ведущую роль в этих процессах.
В самом общем виде любой опухолевый процесс характеризуется бесконтрольной пролиферацией (размножением) патологически измененных клеток, их способностью инфильтрировать ткани и значительной автономией этих процессов от защитных сил организма. При этом характер роста доброкачественных и злокачественных опухолей отличается принципиально. Доброкачественная опухоль образует капсулу и растет, раздвигая ткани, а злокачественная пронизывает (инфильтрирует) окружающую ткань, составляя с ней практически неразъемное целое.
Понятно, что хирургическое лечение рака имеет по этой причине свои сложности: иссекать опухоль приходится в пределах здоровых тканей, так как невозможно точно определить границу, разделяющую здоровые и пораженные ткани. Даже сам термин «рак» имеет патологоанатомическое происхождение – на препаратах отчетливо видны кляксоподобные образования, весьма напоминающие известное ракообразное, выбросившее вперед свои клешни. Кроме того, раковая опухоль способна к метастазированию: ее фрагменты (иногда в виде отдельных клеток) мигрируют по кровяному руслу и дают очаги вторичного роста.
Причины бесконтрольного роста опухолевой ткани окончательно неясны до сих пор. Существует огромное количество гипотез, связывающих пролиферацию раковых клеток с активизацией латентных онковирусов, то есть вирусов особого типа, находящихся до поры до времени в «дремлющем» состоянии (активизация такого вируса запускает механизм злокачественного перерождения клетки), или с нарастанием с возрастом числа мутаций в клеточном геноме. Все-таки злокачественные опухоли являются по преимуществу болезнью пожилых людей, поэтому гипотезы, связывающие их развитие с генетическими ошибками и иммунными «промахами», имеют полное право на существование. Бесспорно, играют роль и факторы среды – ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, автомобильные выхлопы, промышленные загрязнители, лекарственные препараты, пищевые и ароматические добавки и так далее.
Раковая опухоль под микроскопом
Главной проблемой канцерогенеза – злокачественного перерождения тканей – остается неуязвимость опухолевых клеток. Дело в том, что любая клетка (микробный агент, проникший извне, или мутантная клетка нашего организма – роли не играет) несет на своей поверхности белки особого типа – своего рода опознавательные знаки, так называемые антигенные маркеры. Иммунная система, если не вдаваться в подробности, вообще устроена очень просто: принцип ее работы строится на распознавании «своего» и «чужого». И если какая-нибудь клетка идентифицируется как «не своя», то немедленно будет приведен в действие сложный механизм клеточных реакций по ее выявлению и уничтожению. Исправно функционирующая иммунная система всегда находится на страже гомеостаза внутренней среды организма.
Опухолевая клетка всегда несет в себе признаки генетической чужеродности. В эксперименте было не раз показано, что иммунная система не остается безучастной к бесконтрольной пролиферации злокачественных клеток: лимфоциты-киллеры получают сигнал о явном неблагополучии, направляются к месту событий, окружают растущую опухоль, но… Дальше возникают сплошные «но». То ли иммунный ответ не поспевает за стремительным ростом опухоли, то ли выпадают какие-то важные его звенья, то ли антигенная чужеродность мутантных клеток оказывается недостаточной, чтобы вызвать полноценную реакцию, но так или иначе опухолевые клетки разрушению не подвергаются, потому что иммунная система реагирует на них крайне вяло.
Все эти обстоятельства вызвали к жизни огромное количество теорий, стремящихся объяснить неполноценность иммунного ответа при раковой патологии. Некоторые исследователи вообще отказываются искать единые патогенетические механизмы рака, утверждая, что опухолевый процесс имеет в каждом конкретном случае свои собственные причины, связанные с локализацией опухоли, ее клеточным строением, состоянием макроорганизма и так далее. На этом фоне выделяется попытка генетика и биофизика Н. В. Лучника объяснить генез злокачественных новообразований с позиций теории «незаживающей раны». Но прежде чем изложить его версию (пусть небезупречную, но стройную и внутренне непротиворечивую), следует сделать небольшое отступление.
Все клетки нашего организма имеют свой срок жизни, по истечении которого они погибают. Гибель клеток может происходить двумя путями – посредством так называемого апоптоза (запланированная гибель клеток) и посредством некроза (незапланированная, внезапная гибель клеток). При апоптозе организм сам решает, какие структуры уже отработали свое и подлежат немедленному уничтожению. Это своего рода чистка, сохранение постоянства внутренней среды на должном уровне. С помощью ферментов клетки разбираются на составные части, и все образовавшиеся в ходе этой деконструкции структуры вновь пускаются в дело. Апоптоз – это заурядный процесс, направленный на поддержание гомеостаза. Например, эритроциты – клетки красной крови – живут всего лишь 100 дней и после этого погибают, а на смену им приходят новые клетки, прошедшие «инструктаж» в костном мозге.
Иное дело – некротическая гибель клеток. Она происходит случайно и незапланированно. Простейший пример: чистя картошку, вы порезали палец. Погибающие клетки буквально «кричат» о своем неблагополучии, посылая биохимические сигналы. В ответ на эти сигналы организм запускает каскад сложных реакций: происходит спазм поврежденных сосудов, начинается тромбообразование, к очагу поражения устремляются клетки воспаления и иммунные клетки, призванные нейтрализовать потенциальную инфекцию. В результате всех этих процессов начинается заживление и в конечном итоге формируется рубец из соединительной ткани.
По версии Н. В. Лучника, опухолевые клетки в силу их повышенной хрупкости гибнут некротически, непрерывно сигнализируя о своей беде. Погибают, разумеется, не все клетки опухоли, а только некоторая их часть. Каскад сигналов с периферии вызывает немедленную и парадоксальную реакцию: опухоль начинает активно снабжаться питательными веществами, прорастать кровеносной и нервной тканью, отнимая таким образом ресурсы у макроорганизма. Очаг злокачественного роста воспринимается организмом как травматический. А поскольку скорость размножения опухолевых клеток значительно превосходит аналогичные показатели нормальных клеток, масса опухолевой ткани стремительно увеличивается, отвлекая на себя все больше ресурсов. Вдобавок бурный опухолевый рост сопровождается нарастающей интоксикацией, что только усугубляет клиническую картину. Возникает что-то вроде самоподдерживающейся цепной реакции, исход которой заранее предрешен.
Остается выяснить только одно: в чем причина повышенной хрупкости опухолевых клеток, и почему они должны гибнуть по некротическому типу? Чтобы ответить на этот вопрос, надо вспомнить о том, что наши гены не остаются неизменными от рождения и до смерти. Они непрерывно подвергаются разнообразным внутренним и внешним воздействиям. Любое изменение структуры ДНК, нарушение ее целостности называется мутацией. Мутации являются заурядным явлением, и большая их часть своевременно распознается и устраняется при помощи специальных внутриклеточных репаративных механизмов. Генные (или точковые) мутации, затрагивающие отдельные гены и не отражающиеся на структуре хромосом, распознать очень сложно; хромосомные же мутации (инверсии, делеции, транслокации[45]), сопровождающиеся изменением формы и строения хромосом, хорошо видны под обычным световым микроскопом в период митоза (деления клетки). При митозе генетический материал удваивается (редупликация ДНК), хромосомы с помощью особых внутриклеточных структур растаскиваются к полюсам делящейся клетки, и в результате дочерние клетки получают избыток или недостачу хромосомного материала, если в материнской клетке часть хромосом была дефектной. Такие дочерние клетки, как правило, нежизнеспособны. Как раз из них и формируется вышеупомянутая популяция некротически погибающих опухолевых клонов, сигнализирующих с периферии о глубоком внутреннем неблагополучии.
