Арман Мари Леруа - Мутанты. О генетической изменчивости и человеческом теле.

Последовательности восьми гомеозисных генов плодовой мушки совершенно различны. И все же в каждой из них есть область – последовательность всего лишь из 180 пар оснований, которая кодирует, с небольшими вариантами, следующую цепочку аминокислот:

RRRGRQTYTRYQTLELEKEFHTNHYLTRRRRIEMAHALCLTERQIKIWFQNRRMKLKKEI.

Это гомеобокс. В изобилующей субмикроскопическими выступами и складками трехмерной структуре гомеозисного белка именно последовательность гомеобокса, гнездящегося в бороздках двойной спирали ДНК, приводит гомеозисные белки к цели – сотням, а может быть, и тысячам генов, находящихся под их контролем. Мельчайшие различия в гомеобоксе каждого белка позволяют ему контролировать определенные наборы генов.

Открытый в 1984 году гомеобокс, столь же характерный, как губа Габсбургов, означал, что гомеозисные гены все связаны друг с другом и представляют собой особое семейство. Они найдены в червях, улитках, морских звездах, рыбах и мышах. Обнаружены они и у нас. Возможно, они были у самых первых животных, которые выползли из докембрийского болота миллиарды лет назад. Но еще более интригующим оказывается следующий вопрос: если гомеобоксные гены обеспечивают работу цепей в калькуляторе частей у плодовой мушки, могут ли они выполнять ту же функцию у всех живых существ, включая человека? Молекулярные биологи – не те люди, которые склонны гиперболизировать, но когда они нашли гомеобокс, то вспомнили о Священном Граале и Розеттском камне.

И в этом они были абсолютно правы. Почему – показывает еще один из экспонатов Фролика, на этот раз скелет. С первого взгляда он кажется довольно скучным образцом человеческого скелета. Он не искривлен рахитом и не согнут ахондроплазией; в нем нет ничего необычного, разве только то, что его череп, конечности и таз давным-давно где-то потерялись. Остался лишь позвоночник с характерными изгибами и коричневатыми ребрами, крепящийся на заржавленной металлической опоре, – в целом довольно жалкое зрелище. Его даже не выставляют в экспозиционных галереях, он прописан в подвале, где соседствует на полке с другими скелетами, собранными в течение столетия, но сейчас представляющими собой комплекты костей, которые выдаются по требованию специалистов. И тем не менее именно этот скелет пользуется негромкой славой. Каждую весну его выносят на свет божий, когда демонстрируют новой группе студентов-медиков государственного университета, которым предстоит определить его аномалию. Обнаружить ее на удивление трудно, хотя, после подсказки, кажется, что это проще простого: у скелета лишняя пара ребер.

Дополнительные ребра всегда вызывал и тревожные чувства. В своей книге "Лженаука суеверий" сэр Томас Браун повествует о том, как однажды анатом Ренальдо Колумб вскрывал в Пизе женщину, у которой с одной стороны оказалось тринадцать ребер: "...тотчас образовался кружок, где стали его обвинять и даже клятвенно утверждать, что это и есть то самое ребро, каковым женщина имеет перевес".

"Будь это правдой, – продолжает Браун, – тогда, не прибегая к оракулам, умолкли бы споры, с какой стороны было взято ребро для Евы". Влияние соответствующего отрывка из Книги Бытия (II: 21-22) на популярные представления об анатомии было довольно губительным. Недавно я спросил группу из тридцати студентов-биологов (среди которых были лучшие и самые одаренные учащиеся Британии), сколько ребер у мужчин и женщин – одинаковое количество или нет. Человек пять или шесть на этот вопрос ответили "нет". "Но, – как говорит сэр Томас с присущей ему живостью ума, – это мнение не соответствует здравому смыслу или наблюдениям. Так как если мы обследуем скелеты обоих полов и состав костей в них, то без труда обнаружим, что у мужчин и женщин имеется четыре плюс двадцать ребер, то есть по двенадцать с каждой стороны".[77] Все это так, и тем не менее дополнительные ребра на удивление часто встречаются: их имеет примерно один из каждых десяти взрослых людей (причем у женщин они встречаются не чаще и не реже, чем у мужчин).[78]

У большинства из нас имеется тридцать три позвонка. Начиная с головы насчитывается семь шейных позвонков, затем двенадцать, к которым прикрепляются ребра, потом пять в поясничной области, еще девять сросшихся вместе для образования крестца и копчика, или хвостового отдела. У большинства людей с дополнительными ребрами этот порядок нарушен. Позвонок, в норме не имеющий ребер, трансформируется в тот, к которому они прикрепляются. Иногда это означает утрату одного шейного позвонка, иногда – одного поясничного. Так или иначе, гомеозисные трансформации очень напоминают трансформации сегментов, которые генетики изучают у плодовых мушек.

В таком случае неудивительно, что идентичность каждого позвонка контролируется гомеозисными генами, подобно тому как это происходит у дрозофилы при определении порядка сегментов. Конечно, в нашем случае дела обстоят намного сложнее. У плодовых мушек всего лишь восемь гомеозисных генов, а у млекопитающих их тридцать девять – слишком много для иносказательных латинизированных наименований, от которых пришлось отказаться. Никаких там Ultrabithorax или proboscipedia, с нас хватит префикса Hox с последующими незапоминающимися буквами и цифрами: Hoxa3, Hoxd13 и т. д. У млекопитающих, как и у плодовых мушек, гомеозисные гены начинают свою работу на очень ранних стадиях жизни зародыша. Позвонки образуются из блоков мезодермы, называемых сомитами, которые формируются по обе стороны нервного тяжа, как ряды маленьких кирпичиков. Каждый гомеозисный белок присутствует лишь в некоторых из сомитов. Все тридцать девять имеются в хвостовых сомитах, но затем они исчезают, по одному или попарно, так что в конце концов у ближних к голове сомитов их остается совсем немного. Калькулятор для расчета позвонков нельзя назвать экономным. Для 7-го шейного позвонка уравнение выглядит примерно так:

если Hoxa4 присутствует,

и Hoxa5 присутствует,

и Hoxb5 присутствует,

и Hoxa6 присутствует,

и Hoxb6 присутствует,

а все остальные постериорно расположенные Hox-гены отсутствуют,

тогда 7-й шейный позвонок формируется: БЕЗ РЕБЕР.

Если мутация разрушит какой-либо из генов, кодирующих эти пять белков, 7-й позвонок трансформируется в своего соседа – 8-й позвонок и приобретет парочку ребер.[79]

Сомиты человеческого эмбриона.

Сделать позвонки отличными друг от друга – всего лишь один из примеров проблемы, которую зародышу приходится решать постоянно и которая связана с дифференциацией частей по оси голова-хвост. Эмбрион должен решать эту задачу в отношении нервной трубки, поначалу единообразной, но впоследствии с образующимся на одном конце головным мозгом. Он должен решать ее для костей головы, так чтобы верхняя челюсть формировалась рядом с нижней и к каждой из них прикреплялись бы соответствующие нервы и мышцы. Он должен решать эту проблему и для кишечной трубки, из которой сформируются желудок, печень, поджелудочная железа и кишечник, а также брюшной кровяной сосуд, впоследствии образующий четыре камеры сердца. С такими вот задачами приходится справляться генному калькулятору.

Как он работает у млекопитающих, известно из экспериментов на мышах с делециями одного или более Hox-генов. Эти мыши часто имеют глубокие нарушения. У одних передние конечности странно близко придвинуты к голове, у других отсутствуют части ромбовидного мозга или черепно-мозговые нервы. У некоторых такие грыжи, что кишечник вытесняется в грудную полость или у них не зарастает нервная трубка. У кого-то отсутствует вилочковая, щитовидная и паращитовидные железы, а сердце и лицевая часть головы несут множество аномалий. Некоторые ходят на пальчиках, а не на подошвах стоп, при этом их задние конечности подвержены непроизвольным конвульсиям. Большая часть мышей с делецией хотя бы одного Hox-гена умирает в молодом возрасте.[80]

Полагают, что генный калькулятор подобным же образом работает и у людей. Доказательством тому, хотя и косвенным, служит единственное исследование 1997 года, в котором группа лондонских ученых изучала шесть зародышей, абортированных с помощью пилюли PY-486, "наутро после пилюли". Зародышам было по четыре недели, в длину они достигали 5 миллиметров и все были результатом нежелательной беременности. Ученые пометили их молекулярными датчиками, чтобы обнаружить время и место экспрессии гомеозисных генов. На авторадиограммах окрашенных срезов эмбрионов активность Hox-генов выявлялась в виде зернистых штрихов и белых пятен на темном фоне зарождающихся структур ромбовидного мозга и жаберных дуг. Характер активности Hox-генов был в точности таким, каким его следовало ожидать исходя из опытов на мышах.