Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи
Картина халатности была такой убийственной, что практически затмила важные научные уроки этих испытаний. Даже после признания врачами собственной небрежности и нетерпеливости смерть мальчика оставалась загадкой: никто не мог объяснить, почему у Джесси Гелсингера развилась такая тяжелая иммунная реакция на вирус, в то время как у остальных 17 пациентов подобного не произошло. Очевидно, что аденовирусный вектор – даже «третьего поколения», лишенный части иммуногенных белков, – способен вызывать мощный специфический ответ у некоторых пациентов. Аутопсия тела Гелсингера показала, что его физиологические процессы были перегружены иммунной реакцией. Примечательно, что в его крови высокоактивные антитела к этому аденовирусу существовали еще до экпериментальной инъекции. Слишком сильный иммунный ответ Гелсингера мог быть связан с предшествующим воздействием того же или схожего штамма аденовируса, вероятно, во время обычной «простуды». Заражение патогеном, как известно, провоцирует выработку антител, которые остаются в кровотоке на десятилетия (так, в общем-то, работает большинство вакцин). В случае Джесси предшествующий контакт, видимо, запустил гиперактивную иммунную реакцию, которая почему-то вышла из-под контроля. По иронии судьбы, именно выбор «безвредного» обычного, распространенного вируса в качестве первого генотерапевтического вектора мог стать ключевой причиной провала испытаний.
Но что тогда было бы подходящим вектором для генотерапии? Какие вирусы можно использовать для безопасной доставки генов в человека? И какие органы могут служить подходящими мишенями для них? Как раз в тот момент, когда генотерапия столкнулась с самыми интригующими научными проблемами, целая дисциплина угодила под строгий мораторий. Перечень проблем, обнаруженных в испытании OTC-терапии, оказался характерным не только для этого случая. В январе 2000-го, когда Управление по санитарному надзору[1103] проинспектировало 28 других клинических исследований, почти в половине из них пришлось срочно исправлять ситуацию. В справедливой тревоге оно остановило практически все испытания. «Вся отрасль генной терапии отправилась[1104] в свободное падение, – писал один журналист. – Уилсон на пять лет отстранен от участия в контролируемых Управлением по саннадзору клинических исследованиях. Он ушел с поста главы Института генотерапии человека, оставшись в Пенсильванском университете в должности профессора. Вскоре исчез и сам институт. В сентябре девяносто девятого представлялось, что генотерапия стоит на пороге прорыва в медицине. К концу двухтысячного она уже казалась поучительной историей о научных злоупотреблениях». Или, как прямо заявила биоэтик Рут Маклин, «генотерапия пока не стала терапией»[1105].
Широко известный научный афоризм гласит, что самую прекрасную теорию может загубить один безобразный факт. В медицине тот же афоризм принимает немного другую форму: прекрасную терапию могут загубить безобразные испытания. В ретроспективе испытания OTC-терапии предстают совершенно безобразными – наспех разработанными, неудачно спланированными, плохо контролируемыми, катастрофически проведенными. Вдвойне отвратительными их сделала примесь финансовой заинтересованности: путь пророков освещала корысть. Но базовая идея, стоявшая за испытаниями, – о доставке генов в человеческое тело или клетки для коррекции генетических дефектов – осталась концептуально здравой, какой и была уже десятки лет. В принципе, возможность доставлять гены в клетки с помощью вирусов или иных векторов должна была привести к созданию новых мощных медицинских технологий, если бы научные и финансовые амбиции ранних адептов генотерапии не встали на ее пути.
Генетическая терапия в конце концов станет терапией. Она оправится от безобразий первых испытаний и усвоит мораль, заложенную в «поучительной истории о научных злоупотреблениях»[1106]. Но потребуется еще одно десятилетие и множество новых знаний, прежде чем наука сумеет залатать эту брешь.
Генетическая диагностика: «предживущие»[1107]
На образ человечий[1108] —
Клубок противоречий
У. Б. Йейтс,
«Византия»[1109]
Антидетерминисты хотят донести до нас[1110], что ДНК – это пустяк, но за все болезни, что у нас есть, ответственна ДНК. И [каждую болезнь] можно победить с помощью ДНК.
Джордж Чёрч
Вконце 1990-х, когда человеческую генотерапию сослали скитаться в научную тундру, генетическая диагностика переживала изумительный ренессанс. Чтобы понять феномен этого расцвета, нужно вернуться к «будущему будущего», каким его рисовали себе студенты Берга на сицилийском крепостном валу. По их представлениям, будущее генетики человека выстроится на двух фундаментальных элементах. Первым будет генетическая диагностика – реализация идеи, что гены можно использовать для предсказания или определения болезни, идентичности, решений и судьбы. Вторым – генетические вмешательства – реализация идеи, что путем изменения генов можно изменить будущие болезни, решения и судьбу.
Второй проект – намеренное изменение генов («написание генома») – определенно споткнулся о внезапный запрет генотерапевтических испытаний. А вот первый – предсказание судьбы по генам («чтение генома») – лишь набрался сил. За 10 лет после смерти Джесси Гелсингера генетики обнаружили множество генов, связанных с самыми сложными и загадочными недугами человека – болезнями, первопричину которых никогда не видели в ДНК. Эти открытия способны обеспечить развитие невероятно могущественных технологий, позволяющих диагностировать заболевание до его проявления. Но они же подбрасывают генетике и медицине одни из труднейших методических и этических головоломок за всю их историю. «Генетические тесты, – говорил об этом медицинский генетик Эрик Топол[1111], – представляют собой и тесты моральные. Когда вы решаете оценить „будущие риски“, вы неизбежно спрашиваете себя, каким будущим вы готовы рискнуть».
Три медицинские истории могут проиллюстрировать возможности и опасности использования генов для предсказания «будущих рисков». Первая касается гена BRCA1, ассоциированного с раком груди. В начале 1970-х генетик Мэри-Клэр Кинг занялась изучением наследования рака груди и яичников в больших семьях. Кинг окончила математический факультет, но, встретив в Калифорнийском университете в Беркли Аллана Уилсона – человека, вообразившего Митохондриальную Еву, – переключилась на изучение генов и реконструкцию родословных. (Первые исследования Кинг, проведенные в лаборатории Уилсона, показали, что шимпанзе и человек генетически идентичны более чем на 90 %.)
После аспирантуры Кинг увлеклась другим видом генетической истории – реконструкцией наследования генетических заболеваний человека. В частности, ее интересовал рак груди. Тщательное изучение семей, длившееся не один десяток лет, позволило предположить, что рак груди существует в двух формах – спорадической и наследственной. У женщин со спорадической формой семейная история не была отягощена этим заболеванием. Наследственный же рак груди развивался у членов одной семьи в разных поколениях. В типичной родословной могли болеть женщина, ее сестра, ее дочь и внучка – хотя возраст постановки диагноза и стадия выявленного рака у них могли различаться. Повышенная заболеваемость раком груди в части таких семей соседствовала с поразительно высокой встречаемостью рака
