А Степанов - Основы медицинской гомеостатики

Интегрально гомеостатическая модель работы одной клетки аналогична выше представленным моделям гомеостатов ее составляющих. Тем не менее описание всех первичных (несимметричных) гомеостатов, составляющих клетку как единый организм, на данном уровне знаний не представляется возможным. По приблизительным оценкам в клетке ежесекундно протекает более 104 биохимических реакций; механизм каждой из них может быть представлен как отдельный гомеостат. Кроме рассмотренных в клетке процессов репликации, транскрипции и трансляции, существуют явления рекомбинации, репарации, мутагенез, составляющие материальную основу эволюции живого. Таким образом, такой сложный, динамичный биохимический гомеостат, организованный во времени и в пространстве, представляет из себя большую исследовательскую проблему.

ГОМЕОСТАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ТКАНИ

В ходе онтогенеза происходит изменение морфогенетических потенций клеток. Этому посвящено огромное количество работ, где для многих организмов детально описаны последовательные стадии изменений клеток в эмбриогенезе. Тем не менее механизм возникновения этих изменений, связанных с детерминацией клеток, во многом не ясен. В ходе эмбриогенеза потенции клетки непрерывно сужаются и, в конце концов, образуются клетки, полностью детерминированные в четко узнаваемые специализированные тканевые клетки. Эти изменения называются эпигенетическими. В отличие от мутаций эпигенетические изменения представляют собой строго определенные изменения потенций клеток. Изменение потенции клетки может происходить от различного числа факторов, вызывающих индукцию. Чаще всего индуктором изменения являются возникающие на определенных стадиях развития биохимические вещества (в основном белки), вырабатываемые самими клетками. Еще одной особенностью эпигенетической детерминации является то, что направленные изменения происходят одновременно в большом числе клеток и приобретенные новые потенции далее передаются следующим генерациям. По окончании эмбриогенеза некоторые ткани сохраняют способность к взаимопревращениям клеток, что называется внутритканевой трансдетерминацией клеточных элементов. Эпигенетические изменения определяют изменение выходного параметра гомеостата клетки и избирательность к определенной информации внешней среды.

Гомеостатическая система регуляции роста и развития тканей сформировалась в эволюции при возникновении многоклеточных организмов. Объектом регуляции этой гомеостатической сети является ткань - сложное ячеистое образование, состоящее из множества клеток и бесклеточных структур. Ячеистое строение объекта регуляции обеспечивает высокую надежность и высокую функциональную подвижность тканей. Такое строение позволяет в широких пределах изменять работоспособность объекта за счет перераспределения функции по ячеистым структурам, а в биологических системах обеспечивает выполнение специфических функций одновременно с регенерацией [121].

Исследования последнего времени выявили единые черты пространственно-временной организации морфофункциональных комплексов различных эпителиальных органов, несмотря на значительные функциональные различия. Появилась возможность создания численной имитационной модели самоорганизации и самообновления морфофункционального комплекса и формализации тех параметров жизни клеточной популяции, которые до сих пор были экспериментально недосягаемы [101]: среднее время обращения, среднее число делений, проделанных клеткой, относительные размеры пролиферативного пула и др. К настоящему времени известны следующие свойства морфофункционального комплекса ткани, как природного оригинала:

- пространственное расчленение на зону камбия и зону дифференцированных клеток;

- перемещение клеток комплекса из зоны камбия в зону дифференцированных клеток;

- неравномерное размещение вдоль комплекса (каскадность) величин, характеризующих клеточное обновление зоны камбия;

- присутствие в камбиальной зоне комплекса в определенных местах клеток, имеющих длительность клеточного цикла в несколько раз превышающую среднюю;

- замедление темпа обновления клеточных элементов в онтогенезе, что может быть вызвано старением;

- вымирание клеток комплекса, экспериментально выявляемое как уменьшение радиационной метки, прочно связанной с ДНК ядер и изображаемое падающей кривой, аппроксимируемой уравнением типа

Y = ax2 + bx;

- пребывание комплекса в целом в одном из режимов: рост, остановка роста, атрофия, гиперплазия, неограниченный рост и др.

Клетка как элемент построения и развития комплекса имеет следующие функциональные возможности:

- закончить клеточный цикл митозом;

- не делиться - перейти в дифференцированное состояние;

- погибнуть;

- имеет место наличие клеток с разной протяженностью клеточных циклов внутри одного комплекса, несмотря на то, что делящиеся клетки могут достаточно четко удерживать стандартное время клеточного цикла (около 12 часов);

- делящейся клетке свойственно "запоминание" предшествующего числа делений;

- адгезия клеток может варьировать в широких пределах (два, три порядка).

Для того, чтобы клетка самостоятельно с ее потомством могла осуществить построение морфофункционального комплекса, ей следует приписать некоторые особенности существования, сопрягая отдельные формы клеточных возможностей:

1) образование при делении дочерних клеток с разной продолжительностью цикла, отличной от времени жизни материнской клетки;

2) клетка с большим циклом, обладая большей адгезией, становится на место материнской, сталкивая другую, дочернюю в область меньшей адгезии;

3) гибель в митозе клеток с циклом, меньшим минимального;

4) появление неделящихся (дифференцированных) клеток с тем же временем жизни, что и у делящихся клеток после определенного числа делений, причем выход в данное состояние происходит для клеток с меньшим и большим временем жизни равновероятно;

5) дифференцированные клетки обладают меньшей адгезией к окружающим гистологическим структурам по сравнению с делящимися клетками.

Перечисленные свойства достаточны для описания тканеобразования. Модель может быть представлена в одно- и многополюсном вариантах. В последнем случае исходная клетка в начале пролиферации окружает себя потомством в числе 6-8 клеток, от которых берет начало возникновение трубчатых образований типа простых и сложных желез. Ниже рассматривается только однополюсный вариант модели, в котором онтогенез комплекса, протекающий в условных единицах времени, развертывается сверху вниз, начиная с одной клетки. В первой колонке модели учитывается суммарное время жизни клеточной популяции t; во второй колонке - шаг времени t, который представляет собой минимальный отрезок времени в условных единицах, необходимый для возникновения очередного деления клеток и гибели неделящихся клеток, достигших предельного срока жизни; в третьей колонке размещается непосредственно сам клеточный ряд; в четвертой - среднее число делений, проделанных клеткой ряда через каждый шаг времени при том или ином значении Nm, в пятой - среднее время обращения клеточных элементов популяции, представляющее собой отношение суммы времен клеточных циклов ряда к числу клеток ряда to.

При сопоставлении графиков, гистограмм, таблиц выявлено достаточно полное совпадение отдельных черт оригинала и модели, а именно:

1 - клеточная модельная популяция "стареет", увеличивая время своего обращения в зависимости от времени существования и от проделанных делений;

2 - каскадность величин, характеризующих клеточное обновление зоны камбия и набегание пиков этих каскадов с увеличением времени жизни к началу морфофункционального комплекса;

3 - размещение клеток с длинными циклами в начале каждого каскада, имитирующая расположение стволовых клеток;

4 - пространственное расчленение зон делящихся и дифференцированных клеток;

5 - перемещение клеток из зоны камбия в зону дифференцированных клеток;

6 - рост и остановка роста, а также неограниченный рост при нарушении правила асимметричного деления;

7 - величина пролиферативного пула в представлении имитационной модели колеблется от 100% до 50%;

8 - продуктивность делящихся клеток соответственно колеблется от двух делящихся клеток до одной;

9 - среднее число делений, проделанных клеткой, обретает в модели смысл контрольного деления, после которого скачкообразно меняется продуктивность делящейся клетки, а само контрольное деление определяет линейные размеры комплекса;

10 - динамика клеточной гибели в модели представлена падающей ступенеобразной кривой, где число ступеней соответствует числу клеточных субпопуляций.

В заключение следует отметить еще одну особенность общего поведения модельной популяции, которая также, как и оригинал, изменила нестареющую циклическую организацию, свойственную ее элементам-клеткам, на стареющую ациклическую, свойственную тканям, в данном случае элементарному комплексу.