Фарма.РФ. Как отечественные компании создают лекарства будущего уже сегодня - Евгений Зеленский
Внимания заслуживает также работы французского хирурга П. Брока, который первым высказался о возможной роли наследственности в канцерогенезе. Так, в 1869 г. он описал родословную жены, в семье которой из 24 женщин 10 умерли от рака молочной железы3.
К настоящему времени доказано, что опухоли практически всех анатомических локализаций могут быть как наследственными, так и ненаследственными — спорадическими. На возникновение вторых значительное влияние оказывает образ жизни, а особенно питание и вредные привычки, но также окружающая среда и различные профессиональные факторы, с которыми сталкивается человек. Например, некоторые специальности связаны с неблагоприятными факторами, которые могут оказывать мутагенное действие на клетки человека. Это, конечно, в первую очередь химическая промышленность, металлургия, работы, связанные с повышенным уровнем радиации и ряд других специальностей, принуждающих человека находиться в довольно экстремальных для организма условиях.
Что же включают в понятие канцерогенеза в настоящее время?
Одно из классических современных определений говорит о том, что это многофакторный и многостадийный процесс, включающий в себя цепь генетических и эпигенетических повреждений клетки, которые в конечном итоге приводят к выключению механизмов ответа клетки на нормальные ростовые ограничения со стороны организма-хозяина. Дело в том, что клетки организма обычно находятся под жестким «социальным» контролем — они делятся до образования контактов с соседними клетками, после чего деление останавливается. Такое явление в частности известно, как контактное торможение. Исключения составляют эмбриональные клетки, эпителий кишечника (необходимость постоянной замены отмирающих клеток), клетки костного мозга (кроветворная система также с потребностью постоянно пополняться) и, как раз, опухолевые клетки. Неконтролируемая пролиферация считается важнейшим отличительным признаком именно опухолевых клеток. А превращение нормальной клетки в опухолевую носит название трансформация.
В медицине принято различать доброкачественные и злокачественные (малигнизирующие) виды опухолей.
Доброкачественные опухоли растут относительно медленно и состоят из дифференцированных клеток (часто даже могут частично сохранять функции нормальных). Малигнизирующие же опухоли, напротив, демонстрируют способность к быстрому инвазивному росту и метастазированию (образованию вторичных опухолей). Именно они зачастую утрачивают дифференциацию и теряют всякую изначальную для организма роль.
В соответствии с происхождением опухоли различают примерно более 100 различных видов опухолей и их классификация довольно трудна даже для специалистов4.
Как уже было сказано, превращение нормальной клетки в трансформированную — процесс многостадийный.
Первая стадия такого процесса называется инициация. Почти каждая опухоль возникает после повреждения ДНК в отдельной клетке. Такой генетический дефект может быть вызван канцерогенами, например, некоторыми веществами (в частности компонентами табачного дыма), физическими факторами (УФ-излучение, рентгеновские лучи) или онкогенными вирусами. В течение человеческой жизни огромное число клеток организма из общего их числа более чем 1014 (10 в 14 степени, то есть триллиард — 100 триллионов), претерпевают повреждение ДНК.
Однако, для инициации опухоли важны не все мутации, а лишь повреждения так называемых протоонкогенов. Это изначально нормальные гены, которые могут стать онкогенами из-за появления в них мутаций. Также к инициации опухоли может привести и повреждение антионкогена. Специального гена-онкосупрессора, чья роль предотвращать превращение гена в онкоген, подавляя эти опасные процессы.
Вырисовывается своеобразный механизм сдержек и противовесов, как в экономике и многих других областях. Во всем необходим баланс и большинство проблем возникают как следствие его значительного нарушения в ту или иную сторону.
Промоция опухоли, вторая стадия — это быстрое размножение измененных клеток, поврежденных опухоль-инициирующими факторами. Такой процесс может длиться годами. За это время опухоль накапливает мутации, учится избегать контроля со стороны иммунитета (он также играет огромную роль в противоопухолевой защите), а также становится мало восприимчивой или вовсе невосприимчивой к другим защитным механизмам.
На последнем этапе происходит прогрессия опухоли. Она также характеризуется активным размножением перерожденных (трансформированных) клеток, но приобретает способность к инвазии (врастанию в здоровые ткани, что как вы помните визуально описали еще египтяне) и метастазированию, то есть появлению отдаленных очагов размножения опухолевых клеток в любой части организма. Чаще всего это происходит за счет переноса микроскопических кусочков от основной массы опухоли с током лимфы или крови4,5.
Опухолевые клетки могут образовываться в человеческом теле на протяжении всей жизни. Так почему же не все болеют раком?
Дело в том, что эволюционно наш организм научился защищать себя от таких процессов. Например, у человека известно более 150 генов, участвующих в различных вариантах репарации (грубо говоря ремонта) поврежденной ДНК клеток. Для этого на службе клетки имеются специальные ферменты. Они способны обнаруживать повреждение и достраивать исходную последовательность генетического кода в клетке.
Известно, что до 90 % всех опухолей имеют нарушения именно в системе репарации. И если нормальные клетки могут перенести устранение одного фермента репарации, имея их в совокупности более 400, то опухолевая клетка, дефектная по репарационной системе, выдержать потерю еще одного фермента уже не может. На этом основаны, кстати, терапевтические эффекты цитостатиков и так называемых ингибиторов PARP, специального фермента поли(АДФ-рибоза) — полимеразы, которые наносят урон в частности системе репарации клеток, сильнее влияя на судьбу именно злокачественных 6,7.
Еще одним важнейшим свойством опухолей является уход из-под иммунного надзора организма. В норме иммунная система имеет специальные Т-лимфоциты киллеры — так называемые клетки-убийцы, выслеживающие различные угрозы внутри организма и в том числе переродившиеся клетки.
Иммунный ответ имеет сложную природу и описывается в книгах для специалистов через каскад взаимодействий множества клеток-агентов. Нам, однако, важно понимать, что несмотря на это, опухоль способна развивать ряд механизмов, предотвращающих этот естественный ход событий. Таким образом опухоль ищет и, увы, нередко находит защиту от них. Современные объяснения этому феномену описаны в нескольких гипотезах, предполагающих следующие механизмы:
Распознавание опухолевых клеток Т-лимфоцитами с последующей их активацией происходит за счет имеющихся в клетке точек взаимодействия — комплекса гистосовместимости (тканевой совместимости). Упрощенно говоря, специальных рецепторов на поверхности клеток, по которым иммунные клетки отличают собственные и чужеродные, чтобы знать, кого атаковать. Однако, опухолевая клетка отличается очень низким количеством таких рецепторов, утрачивая их по мере перерождения в злокачественную. В этой связи стандартное взаимодействие, как и активация Т-киллеров с последующим распознаванием опухолевых клеток становятся невозможными, а опухолевая клетка как бы исчезает из «поля зрения» Т-лимфоцита. Иммунная система не видит в ней чужака и считает это своей, нормальной клеткой, или вообще никак на нее не реагируя8.
Второй механизм связан с уходом в апоптоз (по сути это программа самоубийства клетки) и разрушением лимфоцитов при взаимодействии с так называемым киллерным лигандом (субъединица для взаимодействия между клетками) опухолевой клетки. Апоптоз, кстати, является также одним из механизмов, присущих здоровой клетке, получившей повреждения несопоставимые с дальнейшей нормальной жизнедеятельностью. Это важный путь самозащиты,
